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Altered cholesterol metabolism in neurodegenerative diseases

Settore ERC

LS5_11 - Neurological and neurodegenerative disorders

Attività

The research interest focus on the role of cholesterol oxidation products, known as oxysterols, in neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer’s disease (AD).

The aim of the research lines is to investigate, both in neurons and in astrocytes, the contribution of brain cholesterol dysmetabolism on the inflammatory response, oxidative stress and neurodegeneration, which are the main events involved in the progression of this disease. Besides these deleterious events, signaling pathways involved in the cell survival are also investigated. The molecular mechanisms involved are deeply studied in order to unveil new signaling molecules contributing in the initiation and progression of AD that could be used as targets for future drug development.

Major findings:

We demonstrated, in the post-mortem human AD brains, that several oxysterols, both of enzymatic and non-enzymatic origin, accumulate in the frontal and occipital cortices during the progression of the disease, leading to neuron dysfunction and degeneration. However, the oxysterol 24-hydroxycholesterol has been demonstrated to be neuroprotective by inducing, in neurons, a survival pathway involving the deacetylase sirtuin 1, consequently preventing the accumulation of tau protein and the formation of neurofibrillary tangles through the increase of tau degradation and the reduction of tau phosphorylation.

We demonstrated that the oxysterols present in the AD brain promote astrocyte reactivity, determining the release of several mediators that affect neuronal health and synapses. Moreover, basing on the fact that apoE is the major apolipoprotein involved in brain cholesterol transport and that astrocytes are the main producers of both cholesterol and apoE in the brain, we recently demonstrated that cholesterol homeostasis is differently regulated in ApoE4 astrocytes compared to astrocytes carrying the most common isoform ApoE3.

La ricerca è volta allo studio del ruolo dei prodotti di ossidazione del colesterolo, noti come ossisteroli, nelle malattie neurodegenerative, in particolare il morbo di Alzheimer (MA).

Le diverse linee di ricerca hanno lo scopo di indagare, sia nei neuroni che negli astrociti, il contributo del dismetabolismo cerebrale del colesterolo sulla risposta infiammatoria, lo stress ossidativo e la neurodegenerazione, eventi principali coinvolti nella progressione della malattia. Oltre a questi eventi citotossici, vengono studiate anche le vie di segnalazione coinvolte nella sopravvivenza cellulare. I meccanismi molecolari coinvolti vengono analizzati allo scopo di individuare nuove molecole che contribuiscono all'insorgenza e alla progressione della malattia, le quali potrebbero essere utilizzate come bersagli terapeutici per lo sviluppo di farmaci.

Risultati principali:

Abbiamo dimostrato, post-mortem, nei cervelli MA umani, che diversi ossisteroli, sia di origine enzimatica che non, si accumulano nella corteccia frontale e occipitale durante la progressione della malattia, portando a disfunzione e degenerazione dei neuroni. Tuttavia, l'ossisterolo 24-idrossicolesterolo ha dimostrato di essere neuroprotettivo inducendo, nei neuroni, una via di sopravvivenza che coinvolge la deacetilasi sirtuina 1, prevenendo l'accumulo di proteina tau e la formazione di grovigli neurofibrillari tramite l'induzione della degradazione di tau e la riduzione della sua fosforilazione.

Abbiamo dimostrato che gli ossisteroli presenti nel cervello MA promuovono la reattività degli astrociti, determinando il rilascio di diversi mediatori che causano la disfunzione neuronale. Inoltre, in base al fatto che l'apoE è la principale apolipoproteina coinvolta nel trasporto cerebrale del colesterolo e che gli astrociti sono i principali produttori sia di colesterolo che di apoE nel cervello, abbiamo recentemente dimostrato che l'omeostasi del colesterolo è regolata diversamente negli astrociti ApoE4 rispetto agli astrociti portatori dell’isoforma più comune ApoE3.

Progetti

Prodotti della ricerca

Testa G, Staurenghi E, Zerbinati C, Gargiulo S, Iuliano L, Giaccone G, Fantò F, Poli G, Leonarduzzi G, Gamba P. Changes in brain oxysterols at different stages of Alzheimer’s disease: their involvement in neuroinflammation. Redox Biology 2016 10:24-33.

Testa G, Staurenghi E, Giannelli S, Gargiulo S, Guglielmotto M, Tabaton M, Tamagno E, Gamba P, Leonarduzzi G. A silver lining for 24-hydroxycholesterol in Alzheimer's disease: The involvement of the neuroprotective enzyme sirtuin 1. Redox Biol. 2018 17:423-431.

Staurenghi E, Cerrato V, Gamba P, Testa G, Giannelli S, Leoni V, Caccia C, Buffo A, Noble W, Perez-Nievas BG, Leonarduzzi G. Oxysterols present in Alzheimer's disease brain induce synaptotoxicity by activating astrocytes: A major role for lipocalin-2. Redox Biol. 2021 39:101837.

Staurenghi E, Leoni V, Lo Iacono M, Sottero B, Testa G, Giannelli S, Leonarduzzi G, Gamba P. ApoE3 vs. ApoE4 astrocytes: A detailed analysis provides new insights into differences in cholesterol homeostasis. Antioxidants (Basel) 2022 11(11):2168.

Testa G, Giannelli S, Sottero B, Staurenghi E, Giaccone G, Caroppo P, Gamba P, Leonarduzzi G. (2023). 24-Hydroxycholesterol Induces Tau Proteasome-Dependent Degradation via the SIRT1/PGC1/Nrf2 Pathway: A Potential Mechanism to Counteract Alzheimer’s Disease. Antioxidants 2023 12, 631.

Ultimo aggiornamento: 20/07/2023 13:11
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