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Cancer cachexia

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Attività

RESEARCH ACTIVITY

Cancer cachexia is a multifactorial wasting syndrome frequently occurring in association with different types of cancer. This condition mainly affects patients suffering from gastrointestinal, pancreatic and pulmonary cancer. The occurrence of cachexia complicates patient management, increases morbidity and mortality rates, reduces the tolerance to antineoplastic therapies, and results in poor quality of life. The most common features  of cachexia are loss of body weight, mainly deriving from depletion of skeletal muscle and adipose tissue, anemia, anorexia/malnutrition, and perturbations of the hormonal homeostasis. The pathogenetic mechanisms underlying cachexia are complex and only partially identified. The research group is deeply involved in projects aimed to unravel such mechanisms using both in vivo and in vitro experimental models. The research activity, mainly focused on the alterations of both protein and energy metabolism, lead to the definition of intervention strategies that could potentially be translated to the clinical practice, as demonstrated by the active projects listed below.

ACTIVE PROJECTS

Improving cancer cachexia by immunomodulation

Sector: Oncology

Funding agency: AIRC, 2022-2026

Participants: P. Costelli, F. Penna, M. Beltrà, L. Garcia-Castillo, C. Fornelli, A. Cento

Abstract: Cancer cachexia is a syndrome characterized by body weight loss and muscle wasting. It complicates cancer patient management, worsening quality of life and reducing tolerance to anticancer treatments and survival rates.

Recently, the administration of interleukin (IL)-4 to mice bearing the colon-26 carcinoma was shown to improve both the loss of muscle mass and function and survival.

The present project will investigate if immunomodulation could impinge on cancer cachexia. The study will focus on:

  • investigating the relevance of IL-4/IL-13 to energy metabolism in tumor-bearing mice;
  • clarifying if coupling immunomodulation to strategies able to increase mitochondrial availability/function could synergize in protecting against cancer-induced muscle wasting;
  • defining if a supervised exercise protocol can succeed in modulating the IL-4/IL-13 system in pre-operative pancreatic cancer patients.

The results obtained in the present project will meet the medical, social and economic challenges posed by the high prevalence of cachexia  in cancer patients. Main outcomes of the project will be: i) insights about the relevance of immunodoulation to the progression of cancer cachexia, focusing on the energy default; ii) defining the relationship between physical activity, immune system and muscle homeostasis in the cancer hosts; iii) clarifying if there is an advantage in coupling exercise mimicking drug with immunomodulating strategies. These results will be particularly important to define prospective therapeutic strategies aimed to delay the progression of cachexia, in turn reducing the burden of disability and healthcare costs.

Tackling muscle loss in cancer patients through nutrition solutions and lifestyle interventions

Sector: Oncology

Funding agency: EU - Food4Health

Participants: P. Costelli, G. Boccia, S. Bo, M.A. Satolli, A. Rainoldi

Abstract: Morbidity rates after resection of pancreatic tumors are high. Older patients, especially the frail patients, are more prone to complications and require specific preoperative risk stratification in order to eventually tailor necessary prophylactic interventions. Aerobic capacity can be used to identify high-risk patients. Preoperative exercise prehabilitation can improve the physical fitness of high-risk patients before intra-abdominal surgery.

The primary objective of study is to assess the feasibility of a four-week supervised home-based prehabilitation program in patients scheduled for elective pancreatic resection. Secondary objectives are to evaluate individual responses to prehabilitation on aerobic capacity, muscle function, anthropometry, body composition, functional mobility, immune system function, perceived fatigue, quality of life, and sarcopenia.

Patients will participate in a four-week supervised home-based exercise training program before surgery. The training program, including three sessions/week of interval training at the cycle-ergometer, combined with functional task exercise training to, will be personalized to participants.

The main study parameter/endpoint is the feasibility of the supervised home-based prehabilitation program. Hereto, participation rate and reasons for nonparticipation will be evaluated. In participating patients, adherence/compliance, dropout rate, reasons for dropout, adverse events, patient motivation, and patient appreciation will be assessed throughout the program. Moreover, therapist appreciation will be determined. Secondary parameters/endpoints before and after the prehabilitation program include aerobic capacity, muscle function, anthropometry, body composition, functional mobility, immune system function, perceived fatigue, quality of life, and sarcopenia. During the program, progression in physical fitness will be objectively monitored, as well as anthropometry and body composition.

Extra-virgin olive oil components as tools to improve protein hypercatabolism and sarcopenia in cancer cachexia and aging

Sector: Pathology

Funding agency: -

Participants: P. Costelli, D. De Stefanis

Abstract: Muscle atrophy is a pathological state characterized by altered protein turnover rates, mainly depending on protein hypercatabolism. Enhanced activity of both the proteasome-dependent and the lysosomal-autophagic proteolytic systems, associated with persistent low-grade inflammation, have been shown to contribute to this phenotype. Some pro-inflammatory cytokines, in particular, are well known inducers of oxidative stress, generating a loop leading to more and more inflammation and protein breakdown. Last, but not least, the same cytokines and the oxidative response they trigger have also been shown to impinge on myogenesis and muscle regeneration.

Extra virgin olive oil (EEVO) is a fundamental component of the Mediterranean diet and it is an important source of polyphenols. Being endowed with anti-inflammatory and anti-oxidant properties, polyphenols have been proposed to exert a protective action in several diseases. Among polyphenols, oleocanthal is one of the most studied.

The present study is aimed to investigate if the administration of oleocanthal is able to impinge on the regulation of protein metabolism, using both in vitro and in vivo model systems. In particular, C2C12 myotubes cultured to mimic biochemical and morphological features of muscle atrophy will be exposed to oleocanthal. Subsequently, in vivo models of muscle wasting, such as aged mice and animals bearing experimental tumors will be treated with oleocanthal. All the model systems will be assessed for changes in  the following readouts: rates of protein synthesis and breakdown, state of activation of intracellular proteolytic systems, oxidative stress and myogenic capacity.

Mitochondria preservation by exercise training: a targeted therapy for cancer and chemotherapy-induced cachexia

Sector: Oncology

Funding agency: AIRC, 2019-2023

Participants: F. Penna, P. Costelli, M. Beltrà, A. Resendiz, L. Garcia-Castillo, C. Fornelli, A. Cento

Abstract: Since mitochondria are the main source of energy required for contraction, alterations in their homeostasis markedly affect muscle function. Most of the interventions proposed to prevent cancer cachexia are aimed to preserve muscle mass, while the rescue of muscle quality, even if seldom pursued, would prevent the loss of ATP production, restoring muscle energetics and positively affecting patient’s ability to perform daily activity and, eventually, quality of life. So far, no data on the effects of exercise in preventing cachexia, mitochondrial and neuromuscular junction (NMJ) alterations induced by cancer and chemotherapy are available.

The present project is aimed to fill this gap pursuing four different tasks in order to:

  • define the contribution of both cancer and chemotherapy to muscle alterations that drive the onset of cachexia;
  • counteract the loss of muscle mass and function by exercise training;
  • improve mitochondrial function by both genetic and pharmacological strategies (exercise mimetics);
  • validate in human cancer cachexia the alterations in mitochondrial function and NMJ observed in the experimental models.

The present project will impact on cancer research allowing the design of anti-cachexia strategies based adopting exercise-based or exercise mimetic interventions for preventing cachexia in colorectal cancer patients undergoing chemotherapy, likely impacting on patient’s quality of life, survival and responsiveness to anti-cancer treatments.

Small-molecule inhibitors as a tool to improve aging-related sarcopenia and frailty

Sector: Pathology

Funding agency: CARIPLO, 2018-2022

Participants: F. Penna, P. Costelli, M. Beltrà, L. Garcia-Castillo, C. Fornelli, A. Cento

Abstract: Sarcopenia, the decline in skeletal muscle mass and function that accompanies aging, is one of the major contributor of frailty, and it is associated to poorer quality of life, increased risk of falls and hospitalization. The molecular mechanisms underlying sarcopenia are elusive and the development of optimal therapeutic interventions remain obscure.

Aim of this proposal is to correlate clinical evaluation of sarcopenia with alterations in key processes altered during skeletal muscle aging: inflammation, oxidative stress, autophagy and regeneration. We will focus our attention on the involvement of the epigenetic factor Bromo and extra-terminal domain (BET) protein BRD4 and circulating microRNAs (miRs) in modulating inflammation, oxidative stress, autophagy and regeneration in young versus old mice.

We will use a mouse model of physiological aging to uncover molecular mechanisms underlying these key processes in the aging skeletal muscle. We will study the genome-wide distribution of the bromodomain protein BRD4 in aged versus young mice, to pursue novel molecular insights in BRD4 function in the aging muscle. The study in the animal model will be paralleled by JQ1 treatment on human satellite cells isolated from old and young donors, to investigate whether the molecular mechanisms impacted by JQ1 in the mouse are reproducible also in human muscle stem cells.

Finally, in the attempt to identify diagnostic and potentially therapeutic (theranostic) targets for

sarcopenia, we will assess the influence of aging on changes in the circulating microRNAs (miRs) profile, in the mouse, and investigate their relation to muscle wasting and molecular mechanism altered in the aging muscle.

ATTIVITÀ DI RICERCA

La cachessia neoplastica è una sindrome multifattoriale che si osserva frequentemente nei pazienti neoplastici, in particolare quelli affetti da tumori gastrointestinali, pancreatici e polmonari. La comparsa della cachessia complica significativamente la gestione dei pazienti oncologici, aumentando i tassi di mortalità e morbidità, riducendo la tolleranza ai trattamenti anti-tumorali e peggiorando la loro qualità di vita. La cachessia neoplastica rappresenta quindi un evento critico dal punto di vista clinico, e al momento non sono disponibili soluzioni terapeutiche efficaci.

La caratteristica più frequentemente osservata nei pazienti con cachessia è la perdita di peso corporeo, che deriva prevalentemente dalla deplezione della massa muscolare e di quella adiposa, che si associano ad anemia, anoressia/malnutrizione e alterazioni dell'equilibrio ormonale. A tutt'oggi i meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo di questa sindrome restano poco chiari.

Il gruppo di ricerca è attivamente impegnato in progetti volti a studiare tali meccanismi, utilizzando modelli sperimentali in vitro e in vivo. L'attività di ricerca, prevalentemente focalizzata a studiare le alterazioni del metabolismo energetico e proteico, ha portato a suggerire potenziali strategie terapeutiche che in prospettiva potrebbero raggiungere la pratica clinica, come evidenziato nei progetti di ricerca attivi elencati qui sotto.

PROGETTI ATTIVI

Curare la cachessia neoplatica con l'immunomodulazione

Settore: Oncologia

Ente finanziatore: AIRC, 2022-2026

Partecipanti: P. Costelli, F. Penna, M. Beltrà, L. Garcia-Castillo, C. Fornelli, A. Cento

Abstract: La cachessia neoplastica è una sindrome caratterizzata da perdita di peso corporeo e di massa muscolare. E' un grosso problema nella gestione del paziente oncologico perché ne peggiora la qualità di vita, oltre a ridurre la tolleranza nei confronti delle terapie anti-tumorali e la sopravvivenza.

Recentemente è stato dimostrato che la somministrazione di interleuchina (IL)-4 ad animali portatori di tumore migliora il tasso di sopravvivenza e riduce gli effetti negativi del tumore sulla massa e sulla funzione muscolare.

Con questo progetto si intende chiarire se strategie di immunomodulazione possano avere effetti protettivi sulle alterazioni metaboliche che si osservano nell'ospite in presenza di un tumore. In particolare, utilizzando modelli sperimentali di cachessia neoplastica, si cercherà di:

  • analizzare gli effetti del trattamento con IL-4 o IL-13 sul metabolismo energetico;
  • chiarire se c'è un vantaggio nell'accoppiare trattamenti immunomodulanti con strategie capaci di migliorare il metabolismo energetico;
  • su pazienti con tumore del pancreas in attesa di interveto, definire se un protocollo di esercizio personalizzato possa avere effetti sulla produzione di IL-4/IL-13.

I risultati ottenuti permetteranno di: i) capire la rilevanza dell'immunomodulazione nello sviluppo della cachessia neoplastica; ii) definire la relazione tra attività fisica, sistema immunitario e omeostasi del tessuto muscolare; iii) chiarire se accoppiare esercizio e immunomodulazione possa essere una carta vincente nella gestione del paziente oncologico.

Nutrizione e stile di vita come strumenti per affrontare la perdita di massa muscolare nei pazienti oncologici

Settore: Oncologia

Ente finanziatore: EU - Food4Health

Partecipanti: P. Costelli, G. Boccia, S. Bo, M.A. Satolli, A. Rainoldi

Abstract: I pazienti anziani, soprattutto quelli fragili, presentano spesso delle complicanze post-operatorie e necessitano di un'accurata stratificazione del rischio prima dell'intervento per poter istituire adeguate strategie profilattiche. La capacità aerobica può essere utilizzata per identificare i pazienti ad alto rischio. In quest'ottica, l'attività fisica pre-intervento può migliorare tale indicatore.

L'obiettivo primario dello studio è verificare la fattibilità di un protocollo di 4 settimane di attività fisica svolta a casa del paziente con supervisione. Verranno coinvolti pazienti in attesa di resezione pancreatica. Obiettivo secondario è la valutazione della risposta individuale al protocollo, in termini di capacità aerobica, funzione muscolare, indici antropometrici, composizione corporea, funzione immunitaria, fatica percepita, sarcopenia e qualità di vita.

Il protocollo di allenamento prevede 3 sessioni/settimana di attività mista (ciclo-ergometro + attività funzionale). L'intensità verrà monitorata e modulata in base alle necessità del paziente.

Il risultato principale consiste nella valutazione della fattibilità. Per questa ragione, verranno monitorati il tasso di partecipazione e le ragioni alla base della non-partecipazione o dell'abbandono stesso. Nei partecipanti si analizzeranno l'aderenza al protocollo, il tasso di abbandono e le ragioni sottostanti, gli eventi avversi, la motivazione e l'apprezzamento del paziente. Verrà valutato anche il grado di apprezzamento del personal trainer e dei care-givers. Parametri secondari saranno quelli indicati precedentemente.

Componenti dell'olio extravergine di oliva  per correggere l'ipercatabolismo proteico e la sarcopenia durante l'invecchiamento o in corso di cachessia neoplastica

Settore: Patologia

Ente finanziatore: -

Partecipanti: P. Costelli, D. De Stefanis

Abstract: L'atrofia muscolare è una condizione patologica caratterizzata da alterazioni del metabolismo proteico e prevalentemente associata ad accelerazione della degradazione delle proteine muscolari. E' stato proposto che l'aumentata attività dei sistemi proteolitici dipendenti da proteasoma e sequestro autofagico, associata a infiammazione persistente di basso livello, contribuiscano significativamente al fenotipo muscolare sopra citato. In particolare, alcuni mediatori dell'infiammazione (citochine) inducono stress ossidativo, generando un circolo vizioso che incrementa l'infiammazione e di conseguenza la degradazione proteica. Da ultimo, le stesse citochine e lo stress ossidativo da esse indotto alterano la rigenerazione muscolare. 

L'olio extravergine di oliva è un componente fondamentale della dieta mediterranea, oltre ad essere una importante fonte di polifenoli. Essendo dotati di attività anti-infiammatoria e antiossidante, i polifenoli sembrano svolgere un'azione protettiva in diverse malattie. L'oleocantale è uno dei polifenoli maggiormente studiati.

Questo studio è volto a chiarire se l'oleocantale possa esercitare degli effetti positivi sul metabolismo proteico. In particolare, colture di miotubi C2C12, trattate in modo da mimare le caratteristiche morfologiche e biochimiche dell'atrofia muscolare, verranno esposte ad oleocantale. Successivamente lo studio verrà esteso a modelli sperimentali di atrofia muscolare in vivo, quali topi invecchiati e animali portatori di tumore. In tutti i modelli utilizzati si valuterà se l'esposizione all'oleocantale abbia indotto cambiamenti del tasso di sintesi e degradazione proteica, dello stato di attivazione dei sistemi proteolitici intracellulari, dello stress ossidativo e della capacità di rigenerazione muscolare.

Conservazione dei mitocondri mediante allenamento fisico: una terapia mirata per la cachessia indotta dal cancro e dalla chemioterapia

Settore: Oncologia

Ente finanziatore: AIRC, 2019-2023

Partecipanti: F. Penna, P. Costelli, M. Beltrà, A. Resendiz, L. Garcia-Castillo, C. Fornelli, A. Cento

Abstract: Poiché i mitocondri sono i principali generatori di energia necessaria per la contrazione muscolare, le alterazioni della loro omeostasi influenzano notevolmente la funzione muscolare. La maggior parte degli interventi proposti per prevenire la cachessia neoplastica sono volti a preservare la massa muscolare, mentre il recupero della qualità muscolare, anche se raramente perseguito, eviterebbe la perdita di produzione di ATP, ripristinando l'omeostasi energetica muscolare e incidendo positivamente sulla capacità del paziente di svolgere l'attività quotidiana ed, eventualmente, sulla qualità della vita. Finora non sono disponibili dati sugli effetti dell'esercizio nella prevenzione della cachessia, delle alterazioni mitocondriali e della giunzione neuromuscolare (NMJ) indotte dal cancro e dalla chemioterapia. Il presente progetto mira a colmare questa lacuna perseguendo quattro diversi compiti al fine di:

  • definire il contributo sia del cancro che della chemioterapia alle alterazioni muscolari che guidano l'insorgenza della cachessia;
  • contrastare la perdita di massa muscolare e di funzionalità mediante l’esercizio fisico;
  • migliorare la funzione mitocondriale mediante strategie sia genetiche che farmacologiche (esercizio mimetici);
  • validare nella cachessia neoplastica umana le alterazioni della funzione mitocondriale e della NMJ osservate nei modelli sperimentali.

Il presente progetto avrà un impatto sulla ricerca sul cancro consentendo la progettazione di strategie anti-cachessia tramite interventi basati sull'esercizio fisico per prevenire la cachessia nei pazienti con cancro del colon-retto sottoposti a chemioterapia, potenzialmente con un impatto sulla qualità della vita, sulla sopravvivenza e sull’efficacia dei trattamenti anti-neoplastici.

Gli inibitori a piccole molecole come strumento per migliorare la sarcopenia e la fragilità legate all'invecchiamento

Settore: Patologia

Ente finanziatore: CARIPLO, 2018-2022

Partecipanti: F. Penna, P. Costello, M. Beltrà, L. Garcia-Castillo, C. Fornelli, A. Cento

Abstract: la sarcopenia, il declino della massa e della funzione muscolare scheletrica che accompagna l'invecchiamento, è uno dei principali fattori che contribuiscono alla fragilità ed è associata a una qualità di vita peggiore, a un aumento del rischio di cadute e di ospedalizzazione. I meccanismi molecolari alla base della sarcopenia sono poco chiari e lo sviluppo di interventi terapeutici ottimali rimane oscuro.

Scopo di questa ricerca è di correlare la valutazione clinica della sarcopenia con le alterazioni dei processi chiave alterati durante l'invecchiamento del muscolo scheletrico: infiammazione, stress ossidativo, autofagia e rigenerazione. Concentreremo la nostra attenzione sul coinvolgimento del fattore epigenetico BRD4 e dei microRNA circolanti (miR) nella modulazione dell'infiammazione, dello stress ossidativo, dell'autofagia e della rigenerazione nei topi giovani rispetto a quelli vecchi.

Useremo un modello murino di invecchiamento fisiologico per scoprire i meccanismi molecolari alla base di questi processi chiave nell'invecchiamento del muscolo scheletrico. Studieremo la distribuzione sull'intero genoma della proteina BRD4 nei topi anziani rispetto a quelli giovani, per perseguire nuove evidenze molecolari della funzione di BRD4 nel muscolo che invecchia. Lo studio nel modello animale sarà affiancato dal trattamento con JQ1 di cellule satellite umane isolate da donatori vecchi e giovani, per studiare se i meccanismi molecolari influenzati da JQ1 nel topo sono riproducibili anche nelle cellule staminali muscolari umane.

Infine, nel tentativo di identificare bersagli diagnostici e potenzialmente terapeutici (teranostici), valuteremo l'influenza dell'invecchiamento sui cambiamenti nel profilo dei microRNA circolanti (miRs), nel topo, e studieremo la loro relazione con l'atrofia muscolare ed i meccanismi molecolari alterati nel muscolo che invecchia.


Prodotti della ricerca

PUBLICATIONS

  • Pin, M. Beltrà, L. García-Castillo, B. Pardini, G. Birolo, G. Matullo, F. Penna, D. Guttridge, P. Costelli (2022). Extracellular vesicles derived from tumor cells as a trigger of energy default in the skeletal muscle. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 10.1002/jcsm.12844, in press.
  • Sartori, A. Hagg, S. Zampieri, A. Armani, C.E. Winbanks, L.R. Viana, M. Haidar , K.I. Watt, H. Qian, C. Pezzini, P. Zanganeh, B.J. Turner, A. Larsson, G. Zanchettin, E.S. Pierobon, L. Moletta, M. Valmasoni, A. Ponzoni, S. Attar, G. DaDalt, C. Sperti, M. Kustermann, R.E. Thomson, L. Larsson, K.L. Loveland, P. Costelli, A. Megighian, S. Merigliano, F. Penna, P. Gregorevic, M.Sandri (2021). Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia. Science Translational Medicine, 4;13(605):eaay9592.
  • Costamagna, R. Duelen, F. Penna, D. Neumann, P. Costelli, M. Sampaolesi (2020). Interleukin 4 administration improves muscle function, adult myogenesis and lifespan of colon carcinoma-bearing mice. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 11: 783-801.
  • Penna, R. Ballarò, P. Martinez-Cristobal, D. Sala, D. Sebastian, S. Busquets, M. Muscaritoli, JM Argilés, P. Costelli, A. Zorzano (2019). Autophagy exacerbates muscle wasting in cancer cachexia and impairs mitochondrial function. J. Mol. Biol., 431: 2674-2686.
  • Ballarò, M. Beltrà, S. De Lucia, F. Pin, K. Ranjbar, J.J. Hulmi, P. Costelli, F. Penna (2019). Moderate exercise in mice improves cancer plus chemotherapy-induced muscle wasting and mitochondrial alterations. FASEB J., 33: 5482-5494.
Ultimo aggiornamento: 15/02/2022 10:30
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