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Peripheral nerve regeneration group

Componenti

Fotografia

Settore ERC

LS2_2 - Gene editing
LS3_7 - Mechanobiology of cells, tissues and organs
LS3_8 - Embryogenesis, pattern formation, morphogenesis
LS5_2 - Glial cells and neuronal-glial communication
LS7_6 - Other medical therapeutic interventions, including transplantation

Attività

 

Lesions of the nerve structure result in a decreased or a complete loss of sensitivity and/or motor activity in correspondence of the innervated territory. Although peripheral nerve fibres retain a considerable regeneration potential also in the adulthood, recovery is usually rather poor, especially in case of large nerve defects. The poor outcome can be attributed to many factors, including the lesion site, the interval of time between the injury and the surgical repair, the inability of denervated muscle to accept reinnervation and to recover from muscle atrophy, the reduced ability of injured axons to regenerate after a long axotomy and the loss of the Schwann cell capability to support regeneration.

The research activities of this group are focused on the study of peripheral nerve repair and regeneration, with a particular attention on: i) understanding the biomolecular and biological processes occurring during peripheral nerve regeneration, ii) methodology and techniques to repair severe injury with nerve substance loss, iii) strategies to improve the regeneration of autonomic peri-prostatic nerves, iv) evaluation of the correlation between the microbiota and the peripheral nervous system.

Ongoing projects

Sector: BIO/06 and BIO/16

Funding: Ex-Post San Paolo

Participants: The group of Peripheral Nerve Regeneration in collaboration with national and international academic groups.

Abstract: Different cells and factors are involved in degenerative and regenerative events following a nerve injury: macrophages, nerve fibroblasts, endothelial cells, Schwann cells coordinate their activity to promote Wallerian degeneration, axon regrowth and an efficient nerve regeneration.

We study the interplay between these cell populations in different environments: in the distal portion of the injured nerve during the degeneration and regeneration steps and within a conduit used to repair a nerve gap, where the different cell populations need to migrate and interact to form the new tissue. To understand the biomolecular and biological processes occurring during peripheral nerve regeneration, we analyse the expression pattern of genes involved in the different steps of degeneration and regeneration, in particular the genes involved in Schwann cell dedifferentiation and proliferation (i.e. c-Jun, the soluble isoform of Neuregulin1 and its receptors), the genes involved in new vascularization (i.e. VEGF-A and its receptors), the genes involved in remyelination (i.e. the transmembrane isoform of Neuregulin1, KROX20, myelin basic protein).

These cells and factors are analysed either in simple models where nerve regeneration is efficient (young animals, after mild nerve injuries, after immediate nerve repair), either in complex models where nerve regeneration is not efficient (elderly animals, after severe nerve injuries, after delayed nerve repair), with the aim to identify and develop new strategies to promote nerve regeneration also when conditions are adverse.

Sector: BIO/16 and BIO/06

Funding: Progetti di Ateneo/Companies

Participants: The group of Peripheral Nerve Regeneration in collaboration with national and international academic groups and companies

Abstract: The more used surgical technique of repair is a primary end-to-end repair, while in nerve gap injuries, when tension precludes a primary repair, a nerve autograft is usually used to provide a scaffold for the regenerating nerve.

The possibility of repairing nerve defects by bridging the gap by means of non-nervous tubes has been widely studied, both experimentally and in clinical practice. This surgical approach is usually called tubulization, which consists in bridging a nerve gap by means of a cylinder-shaped tube. This technique offers also the possibility of manipulate in the laboratory different tissues and organs in order to fashion conduits that mimic some important features of the nerve environment; and to enrich biological or synthetic tubes with various elements (substances, either molecules, cells or tissues) that are considered essential for promoting nerve fiber regeneration. In particular, our research group is studying, in collaboration with national and international academic groups and companies, different innovative strategies of peripheral nerve repair. Biomaterial conduits (e.g. chitosan, silk) or biological conduits (e.g. decellularized nerves, muscle-in vein graft) have been tested or are in phase of optimization.

Sector: BIO/16 and BIO/06

Funding: Ricerca Sanitaria Finalizzata

Participants: The group of Peripheral Nerve Regeneration in collaboration with Department of Oncology, Division of Urology, Prof. Francesco Porpiglia

Abstract: In developed and industrialized countries prostate cancer is one of the most frequent cancers. The current treatment of localized prostate cancer is radical prostatectomy with frequent iatrogenic damages to the periprostatic neurovascular bundles (NVB) that can lead to erectile dysfunctions. This project aims to develop a functionalized device, i.e. a nanostructured and enriched chitosan membrane for a controlled release of phosphodiesterase inhibitors (PDEI), to be implanted following a prostatectomy to promote the regeneration of the periprostatic plexus.

The chosen PDEIs are molecules that have been shown to have a role in promoting the regeneration of both somatic and autonomic nerves, with anti-inflammatory, neuroprotective and neuroregenerative activity.

In vitro experiments are finalized at testing nanostructured chitosan supports on populations of neurons, glial cells and organotypic cultures of both somatic and autonomic ganglia to evaluate axonal elongation, proliferation and migration induced by the biomaterial and the topography of the substrate. Furthermore, the protocol for the administration of PDEIs was developed, observing interesting gene expression regulations.

In experimental rat models, the in vivo protocol provides for a bilateral resection of the cavernous nerve with the positioning of the nanostructured device to allow the regeneration of nerve fibers on the biomaterial and the evaluation of their recovery through functional tests and morphological analyses.

This project combines regenerative medicine with iatrogenic injury; it has a preclinical aim and aims to have an impact on human health by addressing scientific issues that can be relevant at social and economic level.

Sector: BIO/16 and BIO/06

Funding: Progetti di Ateneo

Participants: The group of Peripheral Nerve Regeneration in collaboration with national and international academic groups

Abstract: The gut microbiota is the set of microorganisms that reside in the human gut and includes bacteria, fungi, protozoa and viruses. It is responsible for several important metabolic functions, including vitamin and short chain fatty acid production, amminoacid synthesis, bile acid biotransformation, hydrolysis and fermentation of non-digestible substrates. It is also important in regulating immune homeostasis.

Recent advances in research have described the importance of gut microbiota in influencing the interactions between gastrointestinal tract and the central nervous system - leading to the term of gut-brain axis - through neural, immune, endocrine, and metabolic signaling. The role of gut-brain axis in both health and disease is therefore receiving increasing attention from both basic scientists and clinicians. Perturbation of gut microbiota is implicated not only in the pathogenesis and in pathophysiology of classic gut disorders, but a growing list of neurodegenerative diseases, neurologic pathologies and psychiatric disorders has been demonstrated to be influenced by intestinal microbiota. Recent studies have supported the existence of new interactions between the gut and other organs, leading to the definition of the 'gut-kidney axis', 'gut-liver axis', 'gut-muscle axis', ‘gut-lung axis’ and 'gut-heart axis'. To date, there are no studies available in literature that have investigated the potential effect of the microbiota on the peripheral nervous system (PNS).

The aim of the project is therefore to explore the hypothesis of a direct relationship between the intestinal microbiota and the PNS and to explain its potential role for PNS development, maintenance, regeneration and pathology.

Le lesioni al nervo periferico sono una forma molto comune di trauma, con più di 300.000 casi ogni anno in Europa.

Queste lesioni determinano una diminuzione o una completa perdita di sensibilità e/o funzione motoria in corrispondenza dell’organo innervato. Sebbene le fibre nervose periferiche conservino un notevole potenziale di rigenerazione anche in età adulta, generalmente il recupero funzionale è limitato, soprattutto in caso di lesioni gravi. L'esito negativo può essere attribuito a molti fattori, tra cui il sito della lesione, l'intervallo di tempo che intercorre tra la lesione e la riparazione chirurgica, l'incapacità del muscolo denervato di accettare la reinnervazione e di riprendersi dall'atrofia muscolare, la ridotta capacità degli assoni danneggiati di rigenerarsi dopo una lunga denervazione e la perdita della capacità delle cellule di Schwann (le cellule gliali che avvolgono gli assoni del nervo) di supportare la rigenerazione.

Le attività di ricerca di questo gruppo sono focalizzate sullo studio della riparazione e rigenerazione dei nervi periferici al fine di migliorarne l’esito, con particolare attenzione a: i) comprensione dei processi biomolecolari e biologici che si verificano durante la rigenerazione dei nervi periferici, ii) metodologie e tecniche per riparare lesioni nervose gravi con perdita di una porzione di nervo più o meno estesa, iii) strategie per migliorare la rigenerazione dei nervi peri-prostatici autonomici, iv) valutazione della correlazione tra microbiota intestinale e sistema nervoso periferico.

Progetti in corso

Settore: BIO/06 and BIO/16

Ente finanziatore: Ex-Post San Paolo

Partecipanti al progetto: Il Gruppo di Rigenerazione dei Nervi Periferici in collaborazione con gruppi accademici nazionali e internazionali

Abstract: Diverse cellule e fattori sono coinvolti negli eventi di degenerazione e rigenerazione che seguono una lesione nervosa: macrofagi, fibroblasti nervosi, cellule endoteliali, cellule di Schwann coordinano la loro attività per promuovere la degenerazione Walleriana, la ricrescita degli assoni e un'efficiente rigenerazione del nervo.

Studiamo l'interazione tra queste popolazioni cellulari in ambienti diversi: nella porzione distale del nervo danneggiato durante le fasi di degenerazione e rigenerazione e all'interno di un condotto utilizzato per riparare una lesione nervosa grave, dove le diverse popolazioni cellulari devono migrare e interagire per formare il nuovo tessuto. Per comprendere i processi biomolecolari e biologici che si verificano durante la rigenerazione dei nervi periferici, analizziamo la regolazione dell’espressione dei geni coinvolti nelle diverse fasi di degenerazione e rigenerazione, in particolare i geni coinvolti nella dedifferenziazione e proliferazione delle cellule di Schwann (es. c-Jun, l'isoforma solubile della Neuregulina1 ed i suoi recettori), i geni coinvolti nella nuova vascolarizzazione (ie VEGF-A ei suoi recettori), i geni coinvolti nella rimielinizzazione (ie l'isoforma transmembrana della Neuregulina1, KROX20, la proteina basica della mielina).

Queste cellule e fattori vengono analizzati sia in modelli semplici, dove la rigenerazione nervosa è efficiente (animali giovani, dopo lesioni nervose lievi, dopo riparazione nervosa immediata), sia in modelli complessi, dove la rigenerazione nervosa non è efficiente (animali anziani, dopo lesioni nervose gravi, dopo riparazione nervosa ritardata), con l'obiettivo di identificare e sviluppare nuove strategie per promuovere la rigenerazione nervosa anche quando le condizioni sono avverse.

Settore: BIO/16 and BIO/06

Ente finanziatore: Progetti di Ateneo/Aziende

Partecipanti al progetto: Il Gruppo di Rigenerazione dei Nervi Periferici in collaborazione con gruppi accademici e aziende nazionali e internazionali

Abstract: La tecnica chirurgica di riparazione più usata è una riparazione primaria termino-terminale, mentre nelle lesioni più gravi, con perdita di sostanza nervosa, quando la tensione preclude una riparazione primaria, si usa di solito un autotrapianto di nervo per fornire un supporto al nervo che rigenera.

La possibilità di riparare le lesioni nervose colmando la lacuna per mezzo di tubi non nervosi è stata ampiamente studiata, sia sperimentalmente che nella pratica clinica. Questo approccio chirurgico è solitamente chiamato tubulizzazione, che consiste nel colmare una lacuna nervosa per mezzo di un tubo di forma cilindrica. Questa tecnica offre anche la possibilità di manipolare in laboratorio diversi tessuti e organi al fine di creare condotti che imitino alcune importanti caratteristiche dell'ambiente nervoso e di arricchire i tubi biologici o sintetici con vari elementi (sostanze, molecole, cellule o tessuti) che sono considerati essenziali per promuovere la rigenerazione delle fibre nervose. In particolare, il nostro gruppo di ricerca sta studiando, in collaborazione con gruppi accademici e aziende, nazionali e internazionali, diverse strategie innovative di riparazione dei nervi periferici. Condotti costituiti da biomateriali (per esempio chitosano, seta) o biologici (per esempio nervi decellularizzati, innesto muscolo-venoso) sono stati testati o sono in fase di ottimizzazione.

 

Settore: BIO/16 and BIO/06

Ente finanziatore: Ricerca Sanitaria Finalizzata

Partecipanti al progetto: Il Gruppo di Rigenerazione dei Nervi Periferici in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia, Divisione di Urologia, Prof. Francesco Porpiglia

Abstract: Nei paesi sviluppati e industrializzati il ​​cancro alla prostata è uno dei tumori più frequenti. L'attuale trattamento del carcinoma prostatico localizzato è la prostatectomia radicale con frequenti danni iatrogeni ai fasci neurovascolari periprostatici che possono portare a disfunzioni erettili. Questo progetto mira a sviluppare un device funzionalizzato, ovvero una membrana di chitosano nanostrutturata ed arricchita per un rilascio controllato di inibitori della fosfodiesterasi (PDEI), da impiantare in seguito a prostatectomia per favorire la rigenerazione del plesso periprostatico.

Le PDEI scelte sono molecole che hanno dimostrato di avere un ruolo nella promozione della rigenerazione dei nervi sia somatici che autonomici, con attività antinfiammatoria, neuroprotettiva e neurorigenerativa.

Esperimenti in vitro sono volti a testare i supporti di chitosano nanostrutturati su popolazioni di neuroni, cellule gliali e su colture organotipiche di gangli sia somatici che autonomici per valutare l’allungamento assonale, la proliferazione e la migrazione indotta dal materiale e dal substrato. Inoltre è stato messo a punto il protocollo di somministrazione degli inibitori delle fosfodiesterasi, osservando interessanti regolazioni di espressione genica.

In modelli sperimentali murini, il protocollo in vivo prevede una resezione bilaterale del nervo cavernoso con il posizionamento della membrana di chitosano nanostrutturata e funzionalizata per permettere la rigenerazione delle fibre nervose sul biomateriale e valutarne il recupero attraverso test funzionali e analisi morfologiche.

Questo progetto combina la medicina rigenerativa con il danno iatrogeno; ha uno scopo preclinico e mira ad avere un impatto sulla salute umana affrontando questioni scientifiche che possono essere rilevanti a livello sociale ed economico.

 

Settore: BIO/16 and BIO/06

Ente finanziatore: Progetti di Ateneo

Partecipanti al progetto: Il Gruppo di Rigenerazione dei Nervi Periferici in collaborazione con gruppi accademici nazionali e internazionali

Abstract: Il microbiota intestinale è l'insieme dei microrganismi che risiedono nell'intestino umano e comprende batteri, funghi, protozoi e virus. È responsabile di diverse importanti funzioni metaboliche, tra cui la produzione di vitamine e acidi grassi a catena corta, la sintesi di amminoacidi, la biotrasformazione degli acidi biliari, l'idrolisi e la fermentazione di substrati non digeribili. È anche importante nella regolazione dell'omeostasi immunitaria.

I recenti progressi della ricerca hanno descritto l'importanza del microbiota intestinale nell'influenzare le interazioni tra il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale - portando al termine di asse intestino-cervello - attraverso la segnalazione neurale, immunitaria, endocrina e metabolica. Il ruolo dell'asse intestino-cervello sia nella salute che nella malattia sta pertanto ricevendo una crescente attenzione sia dagli scienziati di base che dai medici. La perturbazione del microbiota intestinale è implicata non solo nella patogenesi e nella fisiopatologia dei disturbi intestinali classici, ma è stato dimostrato che un elenco crescente di malattie neurodegenerative, patologie neurologiche e disturbi psichiatrici è influenzato dal microbiota intestinale. Studi recenti hanno supportato l'esistenza di nuove interazioni tra l'intestino e altri organi, portando alla definizione di 'asse intestino-rene', 'asse intestino-fegato', 'asse intestino-muscolo', 'asse intestino-polmone' e "asse intestino-cuore". Ad oggi, non ci sono studi disponibili in letteratura che abbiano indagato il potenziale effetto del microbiota sul sistema nervoso periferico (SNP).

Lo scopo del progetto è quindi quello di esplorare l'ipotesi di una relazione diretta tra il microbiota intestinale e il SNP e di spiegarne il suo ruolo potenziale nello sviluppo, mantenimento, rigenerazione e patologie del SNP.

Prodotti della ricerca

El Soury M, Fornasari BE, Carta G, Zen F, Haastert-Talini K, Ronchi G. The Role of Dietary Nutrients in Peripheral Nerve Regeneration. Int J Mol Sci. 2021, 10; 22:7417.

Fornasari BE, Carta G, Gambarotta G, Raimondo S. Natural-Based Biomaterials for Peripheral Nerve Injury Repair. Front Bioeng Biotechnol. 2020, 16; 8:554257.

Fregnan F, Muratori L, Bassani GA, Crosio A, Biagiotti M, Vincoli V, Carta G, Pierimarchi P, Geuna S, Alessandrino A, Freddi G, Ronchi G. Preclinical Validation of SilkBridgeTM for Peripheral Nerve Regeneration. Front Bioeng Biotechnol. 2020, 7; 8:835.

Fornasari BE, El Soury M, Nato G, Fucini A, Carta G, Ronchi G, Crosio A, Perroteau I, Geuna S, Raimondo S, Gambarotta G. Fibroblasts Colonizing Nerve Conduits Express High Levels of Soluble Neuregulin1, a Factor Promoting Schwann Cell Dedifferentiation. Cells. 2020, 1; 9:1366.

Muratori L, Fregnan F, Ronchi G, Haastert-Talini K, Metzen J, Bertolo R, Porpiglia F, Geuna S. New basic insights on the potential of a chitosan-based medical device for improving functional recovery after radical prostatectomy. BJU Int. 2019, 124:1063-1076.

Ultimo aggiornamento: 22/03/2022 14:05
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