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Hepatic Pathophysiology and Hepatocellular Carcinoma

Hepatic Pathophysiology and Hepatocellular Carcinoma

Componenti

Settore ERC

LS1_1 - Macromolecular complexes including interactions involving nucleic acids, proteins, lipids and carbohydrates
LS3_7 - Mechanobiology of cells, tissues and organs
LS4_5 - Non-hormonal mechanisms of inter-organ and tissue communication

Attività

The research group is actively involved in experimental and translational biomedical research designed to elucidate the molecular mechanisms and cellular interactions  underpinning the progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and then to more advance stages of the chronic disease, including liver fibrosis, liver cirrhosis and liver failure, with a significant risk for NASH patients  to develop  hepatocellular carcinoma (HCC, the most frequent primary liver tumor). relevance of the research activity relies on the following considerations: i) NAFLD is emerging as the most common cause of chronic liver disease (CLD) worldwide with a global prevalence of at least 25% in the general population and even higher among obese individuals and/or patients affected by Type II diabetes mellitus; ii) 20-30% of NAFLD patients can develop NASH that, in turn, can progress to fibrosis, cirrhosis, liver failure and HCC development; iii) NAFLD-associated HCC can also arise in non-cirrhotic liver,  differently from what happens for CLD of different etiology;  iv) molecular mechanisms favoring NAFLD progression are still largely unknown; v) in addition to  the risk to develop HCC the clinical management of NAFLD is made difficult by uncertainties in diagnostic testing (NAFLD is frequently asymptomatic), risk stratification, long-term monitoring of affected patients for disease progression and the lack of validated therapy. Research activity of the team is then committed to investigate molecular mechanisms, mediators and cell interactions potentially involved in NAFLD progression to advanced stage of the disease, with a focus on HCC development and in the attempt to identify and evaluate putative biomarkers for individual at risk to develop HCC and putative novel targets for selective therapeutic approaches.   

Ongoing Project

Hepatocellular carcinoma development in non-alcoholic fatty liver disease: role of specific hypoxia-related mediators.

Sector: 06/A2 General Pathology and Clinical Pathology, SSD MED/04 – General Pathology

Funding:  AIRC (Associazione Italiana per la ricerca sul cancro / Italian Association for Cancer Research) – Investigator Grant IG –

Participants to the project: The research group at Dept. Clinical and Biological Sciences (DSCB) includes:  Prof. Maurizio Parola (Full Professor, Principal Investigator); Dr. Claudia Bocca (Tenured University Researcher);  Dr. Stefania Cannito (RTDB); Dr. Beatrice Foglia (Senior Research Fellow); Dr. Marina Maggiora (Research Technician); Dr. Erica Novo (Tenured University Researcher); Ms. Francesca Protopapa (PhD Student); Dr. Riccardo Autelli (Tenured University Researcher). The team at DSCB for this project collaborates with the research groups of  Prof. Elisabetta Bugianesi (Gastroenterology Division, Dept. Medical Sciences, University of Torino), Dr. Salvatore Sutti (Dept Health Sciences, University of East Piedmont), Prof. Fabio Marra (Dept. of Clinical and Experimental Medicine, University of Firenze, Prof. Patrizia Pontisso (Dept. Medicine, University of Padova)

Abstract: Background. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most frequent chronic liver disease in industrialized countries (prevalence: approx. 25% in general population; 70% or more among overweight/obese individuals).  20-30% of NAFLD patients  develop non-alcoholic steatohepatitis (NASH), that can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), with HCC reported to develop also in non-cirrhotic NAFLD patients. The mechanisms responsible for NAFLD progression are unclear and no biomarkers are available to predict the individual risk of progression and/or HCC development.  Along these lines, literature and preliminary data suggest that specific hypoxia-inducible factors (HIFs)-related mediators (HRMs), histidine-rich glycoprotein (HRG), SerpinB3 (SB3) and oncostatin M (OSM) may have a role in NAFLD progression towards HCC development. Aims. The project, by integrating competences of basic and clinical scientists, will investigate  (models with transgenic mice, cell culture studies, xenograft models, analyses on specimens from NAFLD patients carrying or not HCC)  the biological role and prognostic significance of HRMs in NAFLD progression towards HCC and preclinical therapeutic strategies. Expected Results.  To disclose the role of HRMs in NAFLD/NASH progression and the prognostic significance for human patients. To elaborate preclinical therapeutic strategies to interfere with HRMs-related action. 

Il gruppo di ricerca è attivamente coinvolto in studi sperimentali e traslazionali volti a svelare i meccanismi molecolari e le interazioni cellulari responsabili della progressione dell’epatopatia nota come steatosi epatica non-alcolica  (NAFLD)  verso gli stadi di steatoepatite non-alcolica (NASH), fibrosi,  cirrosi ed  insufficienza epatica, ricordando che i pazienti NASH sono a rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (HCC, il tumore epatico primitivo più frequente).      Il rilievo dell’attività di ricerca si basa sulle seguenti considerazioni: i) la NAFLD attualmente rappresenta la più comune causa di epatopatia cronica (CLD) a livello globale, con una prevalenza del 25% nella popolazione generale ed anche maggiore nei pazienti obesi e/o affetti da diabete mellito di tipo 2; ii) 20-30% dei pazienti NAFLD sviluppano NASH che può progredire verso fibrosi, cirrosi ed insufficienza epatica con il rischio di sviluppare HCC; iii) l’HCC NASH-correlato può svilupparsi anche in pazienti non cirrotici (a differenza di quanto accade per epatopatie di altra eziologia); iv) i meccanismi molecolari responsabili della progressione sono ancora largamente ignoti; v) oltre al rischio di sviluppare HCC, il management clinico dei pazienti NAFLD è reso difficoltoso da incertezze relative ai test diagnostici (i pazienti NAFLD sono a lungo asintomatici), alla stratificazione del rischio, la necessità di monitorare i pazienti per tempi lunghi ai fini di seguire la progressione e la mancanza di terapie validate.

L’attività di ricerca del team è dedicata a studiare i meccanismi molecolari e le interazioni cellulari che sono coinvolte nella progressione della NAFLD a stadi più avanzati di epatopatia (con un’attenzione particolare allo sviluppo di HCC) nel tentativo di identificare e valutare possibili marcatori affidabili di evoluzione del HCC e nuovi bersagli per approcci terapeutici selettivi.   

Progetti in corso

Hepatocellular carcinoma development in non-alcoholic fatty liver disease: role of specific hypoxia-related mediators.

Settore: 06/A2 Patologia Generale e Patologia Clinica, SSD MED/04 – Patologia Generale

Ente finanziatore:  AIRC (Associazione Italiana per la ricerca sul cancro) – Investigator Grant IG –

Partecipanti al progetto: Il gruppo di ricerca afferente al DSCB comprende: Prof. Parola Maurizio (Prof. Ordinario, Principal Investigator),  le Dr.sse Claudia Bocca (Ricercatore Universitario a tempo indeterminato), Stefania Cannito (Ricercatore a tempo determinato di tipo B), Beatrice Foglia (Assegnista di Ricerca), Marina Maggiora (Tecnico della Ricerca), Erica Novo (Ricercatore Universitario a tempo indeterminato), Francesca Protopapa (Dottoranda di Ricerca) ed il Dr. Riccardo Autelli (Ricercatore Universitario a tempo indeterminato). Il gruppo di ricerca si avvale della collaborazione del gruppo di ricerca clinico della Prof.ssa Elisabetta Bugianesi (Divisione Gastroenterologia, Dip. Scienze Mediche, Università di Torino), del gruppo di ricerca di base del Dr. Salvatore Sutti (Dip. Scienze della Salute,  Università del Piemonte Orientale), e dei gruppi di ricerca dei Prof.ri Fabio Marra (Dip. Scienze Cliniche e Sperimentali, Università di Firenze) e Patrizia Pontisso (Dip. Medicina, Università di Padova).

Abstract: Background. La steatosi epatica non-alcolica (NAFLD) è la più frequente causa di epatopatia cronica nei paesi industrializzati (prevalenza: circa 25% nella popolazione generale; 70% o più in pazienti sovrappeso/obesi e/o diabetici di tipo 2).  Il 20-30% dei pazienti NAFLD sviluppa steatoepatite non-alcolica  (NASH), che può progredire a cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC), quest’ultimo capace di svilupparsi anche in pazienti non cirrotici. I meccanismi responsabili per la progressione della NAFLD non sono ancora chiariti e non sono disponibili biomarcatori in grado di predire il rischio individuale di progressione e/o di sviluppare HCC.  Dati di letteratura e preliminari suggeriscono che specifici mediatori indotti dai cosiddetti fattori inducibili da ipossia (HIFs), quali histidine-rich glycoprotein (HRG), SerpinaB3 (SB3) ed oncostatina M (OSM) possano svolgere un ruolo nella progressione della NAFLD verso la comparsa di HCC.

Obiettivi. Il progetto, integrando competenze di scienziati di base e clinici, intende studiare (modelli di topi transgenici, studi in colture cellular, modelli di xenograft, analisi su campioni di pazienti NAFLD portatori o meno di HCC) il ruolo biologico ed il significato clinico di tali mediatori  ipossia – correlati (HRMs) in relazione alla progressione della NAFLD verso HCC nonché possibili nove strategie terapeutiche.

Risultati attesi.  Svelare il ruolo dei tre HRMs indicate nella progressione della NAFLD/NASH ed il loro possibile significato prognostico per pazienti umani. Elaborare strategie terapeutiche pre-cliniche per interferire con l’azione di tali mediatori.  

Prodotti della ricerca

Morello E, Sutti S, Foglia B, Novo E, Cannito S, Bocca C, Rajsky M, Bruzzì S, Abate ML, Rosso C, Bozzola C, David E, Bugianesi E, Albano E, Parola M.
Hypoxia-inducible factor 2α drives nonalcoholic fatty liver progression by triggering hepatocyte release of histidine-rich glycoprotein.
Hepatology. 2018 Jun; 67(6):2196-2214
https://doi.org/10.1002/hep.29754

Parola M, Pinzani M.
Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues.
Mol Aspects Med. 2019 Feb; 65:37-55.
https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.09.002

Cannito S, Foglia B, Villano G, Turato C, Delgado TC, Morello E, Pin F, Novo E, Napione L, Quarta S, Ruvoletto M, Fasolato S, Zanus G, Colombatto S, Lopitz-Otsoa F, Fernández-Ramos D, Bussolino F, Sutti S, Albano E, Martínez-Chantar ML, Pontisso P, Parola M.
SerpinB3 Differently Up-Regulates Hypoxia Inducible Factors -1α and -2α in Hepatocellular Carcinoma: Mechanisms Revealing Novel Potential Therapeutic Targets.
Cancers (Basel). 2019 Dec 4;11(12):1933.
https://doi.org/10.3390/cancers11121933

Foglia B, Sutti S, Cannito S, Rosso C, Maggiora M, Autelli R, Novo E, Bocca C, Villano G, Ramavath NN, Younes R, Tusa I, Rovida E, Pontisso P, Bugianesi E, Albano E, Parola M.
Hepatocyte-Specific Deletion of HIF2α Prevents NASH-Related Liver Carcinogenesis by Decreasing Cancer Cell Proliferation.
Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;13(2):459-482.
https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

Di Maira G, Foglia B, Napione L, Turato C, Maggiora M, Sutti S, Novo E, Alvaro M, Autelli R, Colombatto S, Bussolino F, Carucci P, Gaia S, Rosso C, Biasiolo A, Pontisso P, Bugianesi E, Albano E, Marra F, Parola M, Cannito S.
Oncostatin M is overexpressed in NASH-related hepatocellular carcinoma and promotes cancer cell invasiveness and angiogenesis.
J Pathol. 2022 Jan 22.
https://doi.org/10.1002/path.5871

Ultimo aggiornamento: 14/02/2022 16:58
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