Sistema endocannabinoide e metabolismo degli sfingolipidi nello sviluppo delle complicanze diabetiche: ruolo dei prodotti finali della glicazione avanzata
Endocannabinoid system and sphingolipid metabolism in diabetic complications development: role of advanced glycation end products
Partecipanti al progetto
- Mastrocola Raffaella
- Schalkwijk Casper
- Wouters Kristiaan
- Scheijen Jean
- Gruden Gabriella
- Barutta Federica
- Bellini Stefania
- Collino Massimo
- Porchietto Elisa
Descrizione del progetto
The endocannabinoid system (ECS) plays an important role in obesity, insulin resistance and diabetes, as well as in diabetes complications. We previously demonstrated the implication of the ECS in the pathogenesis of diabetic nephropathy and the efficacy of the therapy with cannabinoid receptor type 1 (CB1R) antagonist and cannabinoid receptor type 2 (CB2R) agonist. Indeed, CB1R and CB2R exert opposite downstream effects, pro- and anti-inflammatory, respectively, when activated by their ligands. Moreover, CBRs can modulate sphingolipid metabolism leading to accumulation of intermediates provided of peculiar biological actions, including activation of inflammation and lipogenesis.
Indeed, we recently reported that in diet-induced diabetes sphingolipid metabolism is deeply altered and that the accumulation of advanced glycation endproducts (AGEs) is responsible for this unbalance. However, the molecular mechanisms by which AGEs affect expression and activation of enzymes responsible for the modulation of sphingolipid metabolism are completely unknown. Our hypothesis is that AGEs may act as CBRs ligands activating the endocannabinoid system, thus interfering on sphingolipid metabolism.
The present project is thus aimed at: 1) clarifying the relationship between activation of CBRs and alteration of sphingolipid metabolism and their contribution to the pathogenesis of diabetes complications; 2) investigating the role of AGEs in the activation of ECS in different models of type 1 and type 2 diabetes. To assess our hypothesis, we will take advantage of treatments of diabetic animals with either AGEs-inhibitors or CBRs agonists/antagonists and we will analyze metabolic and inflammatory parameters in target tissues of diabetes complications.
Il sistema degli endocannabinoidi (ECS) svolge un ruolo importante nell'obesità, nell’insulinoresistenza e nel diabete, nonché nelle complicanze del diabete. In precedenza abbiamo dimostrato l'implicazione dell'ECS nella patogenesi della nefropatia diabetica e l'efficacia della terapia con antagonisti del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1R) e agonisti del recettore dei cannabinoidi di tipo 2 (CB2R). Infatti, CB1R e CB2R esercitano effetti opposti, rispettivamente pro- e antiinfiammatori, quando attivati dai loro ligandi. Inoltre, i CBR possono modulare il metabolismo degli sfingolipidi portando all'accumulo di intermedi dotati di peculiari azioni biologiche, inclusa l'attivazione dell'infiammazione e della lipogenesi.
Infatti, abbiamo recentemente riportato che nel diabete indotto dalla dieta il metabolismo degli sfingolipidi è profondamente alterato e che l'accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) è responsabile di questo squilibrio. Tuttavia, i meccanismi molecolari attraverso i quali gli AGE influenzano l'espressione e l'attivazione degli enzimi responsabili della modulazione del metabolismo degli sfingolipidi sono completamente sconosciuti.
La nostra ipotesi è che gli AGE possano agire come ligandi dei CBR attivando il ECS, interferendo così sul metabolismo degli sfingolipidi.
Il presente progetto è quindi volto a: 1) chiarire la relazione tra l’attivazione dei CBR e l’alterazione del metabolismo degli sfingolipidi e il loro contributo alla patogenesi delle complicanze del diabete; 2) indagare il ruolo degli AGE nell'attivazione dell'ECS in diversi modelli di diabete di tipo 1 e di tipo 2. Per valutare la nostra ipotesi, ci avvarremo di trattamenti degli animali diabetici con inibitori degli AGE o agonisti/antagonisti dei CBR e analizzeremo i parametri metabolici e infiammatori nei tessuti bersaglio delle complicanze del diabete.