Identificazione e validazione di un nuovo bersaglio terapeutico per la cura della malattia di Alzheimer
Identification and validation of a new therapeutic target for the treatment of Alzheimer's disease
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
- Leonarduzzi Gabriella Marisa
- Testa Gabriella
- Staurenghi Erica
- Giannelli Serena
- Lo Iacono Marco
- Cavalli Roberta
- Pierluigi Marzia
- Eugenio Barone
- Gamba Paola Francesca (Responsabile di Progetto)
Descrizione del progetto
This project aims to identify and validate a new molecular target for a potential cure for Alzheimer's disease (AD), namely the pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), and to develop an innovative therapeutic strategy based on the use of an anti-PCSK9 monoclonal antibody.
Despite little data on the involvement of PCSK9 in the pathogenesis of AD, it has been shown that PCSK9 levels are higher in the cerebrospinal fluid and blood of AD patients than in healthy subjects, supporting the potential use of this enzyme as an indicator of the disease. Since PCSK9 appears to be involved in the death of endothelial cells and hippocampal neurons, it is hypothesized that it may have an important role in the progression of AD, presumably by favoring the accumulation of the main neurotoxic factors: i) the senile plaques made of b-amyloid, extracellularly; ii) the neurofibrillary tangles made of hyperphosphorylated tau protein, intracellularly. The project aims to study the effects of PCSK9 in the brain to understand how its massive accumulation can influence the progression of the disease. Furthermore, we plan to exploit PCSK9 as a new therapeutic target to develop a treatment strategy based on the use of the anti-PCSK9 monoclonal antibody. The demonstration of the neurodegenerative effect of this enzyme and its inhibition by the antibody would represent an absolute novelty with an important implication in clinical practice.
In addition, highly biocompatible engineered nanoparticles (cyclodextrin-based nanosponges) will be used to increase the bioavailability of the antibody, able to easily reach the brain through the intranasal route.
Questo progetto si propone di individuare e validare un nuovo bersaglio molecolare per una potenziale cura della malattia di Alzheimer (MA), ovvero l’enzima pro-proteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) e di sviluppare una strategia terapeutica innovativa basata sull’impiego di un anticorpo monoclonale anti-PCSK9.
Nonostante i pochi dati sul coinvolgimento di PCSK9 nella patogenesi della MA, è stato dimostrato che nel liquido cerebrospinale e nel sangue dei pazienti con MA i livelli di PCSK9 sono più elevati rispetto a quelli riscontrati nei soggetti sani, a sostegno del potenziale utilizzo di questo enzima come indicatore della malattia. Poiché PCSK9 sembrerebbe essere coinvolto nella morte delle cellule endoteliali e dei neuroni ippocampali, si ipotizza che possa avere un ruolo importante nella progressione della MA, presumibilmente favorendo l’accumulo dei principali fattori neurotossici: i) le placche senili formate da b-amiloide, a livello extracellulare; ii) i grovigli neurofibrillari formati dalla proteina tau iperfosforilata, a livello intracellulare. Il progetto si propone di studiare gli effetti di PCSK9 nel cervello per comprendere come il suo accumulo massivo possa influenzare la progressione della malattia. Inoltre, ci proponiamo di sfruttare il PCSK9 come nuovo bersaglio terapeutico per sviluppare una strategia di cura basata sull’impiego dell’anticorpo monoclonale anti-PCSK9. La dimostrazione dell’effetto neurodegenerativo di tale enzima e la sua inibizione da parte dell’anticorpo rappresenterebbe una novità assoluta con un risvolto importante nella pratica clinica.
Inoltre, per aumentare la biodisponibilità dell’anticorpo verranno impiegate nanoparticelle ingegnerizzate altamente biocompatibili (nanospugne a base di ciclodestrine) in grado di raggiungere facilmente il cervello attraverso la via intranasale.