Studio della reattività e funzionalità degli astrociti in condizioni di alterato metabolismo lipidico cerebrale e delle implicazioni nella malattia di Alzheimer
Study of astrocyte reactivity and functionality in conditions of impaired cerebral lipid metabolism, and their implications in Alzheimer's disease
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
Descrizione del progetto
Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia and the sporadic (late-onset) form of the disease, caused by a combination of genetic and environmental factors, is the most frequent. The strongest genetic risk factor for sporadic AD is the presence of the e4 allele of the apolipoprotein E (ApoE) gene, a major apolipoprotein involved in cholesterol transport in the brain. In contrast to ApoE3, the most common ApoE isoform, ApoE4 has been shown to affect many processes involved in AD pathology, including amyloid-b clearance, neuroinflammation, and synaptic function. Being astrocytes the main producers of cholesterol in the brain, ApoE4-mediated alterations in astrocytes are increasingly studied.
The presence of reactive astrocytes is a typical feature of AD brain and the increased number of reactive astrocytes correlates with synapse loss and cognitive decline. In this connection, ApoE4 expression in familial AD mouse models causes an increase in reactive astrocytes but no other data are currently available on a potential involvement of ApoE4 in astrocyte reactivity.
The aim of the project is to investigate whether ApoE4 affects astrocyte reactivity and astrocyte cholesterol metabolism, focusing in particular on PPARg, a key transcription factor in lipid homeostasis and inflammation.
Carrying out this project, we expect to demonstrate the impact of ApoE genotype on astrocyte cholesterol metabolism and to gain a better understanding of the molecular mechanisms underlying ApoE4-induced alterations in astrocytes. Furthermore, investigating astrocyte reactivity we expect to highlight new aspects affected by ApoE4 that could contribute to AD pathology.
La malattia di Alzheimer (MA) è la più comune demenza e la forma sporadica ad esordio tardivo, causata da una combinazione di fattori genetici e ambientali, è la più frequente. Il principale fattore di rischio genetico per la MA sporadica è la presenza dell'allele ε4 del gene dell'apolipoproteina E (ApoE), un’apolipoproteina coinvolta nel trasporto del colesterolo nel cervello. A differenza dell'ApoE3, l'isoforma più comune di ApoE, l'ApoE4 influenza molti processi coinvolti nella patogenesi della MA, tra cui la clearance della b amiloide, la neuroinfiammazione e la funzionalità sinaptica. Essendo gli astrociti i principali produttori di colesterolo nel cervello, le alterazioni mediate da ApoE4 negli astrociti sono sempre più studiate.
La presenza di astrociti reattivi è una caratteristica della MA e l'aumento del loro numero correla con la perdita di sinapsi e il declino cognitivo. L'espressione di ApoE4 in modelli murini di MA provoca un aumento degli astrociti reattivi; tuttavia, non sono disponibili altri dati sul coinvolgimento di ApoE4 nella reattività astrocitaria.
Lo scopo del progetto è indagare se l'ApoE4 influenzi la reattività e il metabolismo del colesterolo negli astrociti, concentrandosi in particolare sul PPARγ, fattore di trascrizione chiave nell'omeostasi del colesterolo e nell'infiammazione.
Con lo sviluppo di questo progetto si intende dimostrare l'impatto del genotipo ApoE sul metabolismo del colesterolo degli astrociti e di ottenere una migliore comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle alterazioni indotte da ApoE4. Inoltre, studiando la reattività astrocitaria ci aspettiamo di evidenziare nuovi aspetti che potrebbero contribuire all’insorgenza e alla progressione della MA.