Studio della dinamica dell'aerotassi in un semplice modello eucariotico per comprendere il meccanismo molecolare della migrazione in gradiente di ossigeno nelle cellule di mammifero
Study of the dynamics of aerotaxis in a simple eukaryotic model to pave the way at the molecular mechanism of the migration in oxygen gradient of the mammalian cells
Ente finanziatore
Fondi ricerca Locale, AIRC
Settore ERC
LS1_1 - Macromolecular complexes including interactions involving nucleic acids, proteins, lipids and carbohydrates
LS1_8 - Structural biology
LS3_1 - Cell cycle, cell division and growth
LS3_7 - Mechanobiology of cells, tissues and organs
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
- Pergolizzi Barbara
- Panuzzo Cristina
- Rocco Simone
- Bracco Enrico
- Osella Matteo
Descrizione del progetto
Recent data, established that eukaryotic cells residing within deep hypoxia had the ability to migrate directionally towards oxygen by a process named aerotaxis. Although they have suggested that O2 acts as a chemoattractant for cancer cells to the neighbouring blood vessels, the mechanisms and pathways involved in this process remain understudied. O2 gradient is crucial in the early stages of sarcoma development and during this stage cells respond to the hypoxic gradient by aggressively invading the matrix, followed by fast and long-distance migration. In this regard, directed migration of cells within hypoxic gradients is of tremendous interest in many biological or pathological processes. The aim of the our project is the identification of crucial players involved in aerotaxis to elucidate the molecular mechanisms governing the process. To achieve the goal we started with the Dictyostelium. Lastly, we would translate our findings in mammalian cells. These analyses would enable to identify new targets that would be the starting point for future clinical investigations. Recently we characterized by physical parameters the directionally migration toward regions of higher O2 concentration. This migration is characterized by a specific pattern of cell arrangement. Our results suggest that in Dictyostelium, like in mammalian cells, an intracellular accumulation of hydrogen peroxide favours the migration toward optimal oxygen concentration. Furthermore, differently from chemotaxis, this oxygen-driven migration is a G protein-independent process. By using Dictyostelium mutants the project is continuing to find the aerotaxis molecular players and studing the phenomena in mammalian cells. We think that identifying and characterizing the molecular mechanisms underlying the aerotaxis process will clarify how O2 gradients control the early stages of tumour metastasis.
Dati recenti hanno stabilito che le cellule eucariotiche che risiedono all'interno dell'ipossia profonda hanno la capacità di migrare in maniera direzionale verso l'ossigeno mediante un processo chiamato aerotassi. Sebbene abbiano suggerito che l'O2 agisca come un chemio-attrattivo per le cellule tumorali dei vasi sanguigni vicini, i meccanismi e le vie coinvolte in questo processo rimangono poco studiati. Il gradiente di O2 è cruciale nelle prime fasi dello sviluppo del sarcoma e durante questo stadio le cellule rispondono al gradiente ipossico invadendo in modo aggressivo la matrice, seguita da una migrazione rapida e a lunga distanza. A questo proposito, la migrazione diretta di cellule all'interno di gradienti ipossici è di enorme interesse in molti processi biologici o patologici. Lo scopo del nostro progetto è l'identificazione di fattori cruciali coinvolti nell'aerotassi per chiarire i meccanismi molecolari che governano il processo. Per raggiungere l'obiettivo abbiamo iniziato lo studio usando come modello il Dictyostelium per poi passare alla cellule piu’ evolute. Queste analisi ci permetteranno di identificare nuovi target che potrenno rappresentare il punto di partenza per future indagini cliniche. Recentemente abbiamo caratterizzato con parametri fisici la migrazione direzionale verso regioni a maggiore concentrazione di O2 in Dictyostelium. Questa migrazione è caratterizzata da un modello specifico di disposizione cellulare. I nostri primi risultati suggeriscono che nel Dictyostelium, come nelle cellule dei mammiferi, un accumulo intracellulare di perossido di idrogeno favorisce la migrazione verso una concentrazione ottimale di ossigeno. Inoltre, a differenza della chemiotassi, questa migrazione guidata dall'ossigeno è un processo indipendente dalla proteina G. Utilizzando mutanti di Dictyostelium che sono disponibili in laboratorio, andremo a identificare i fattori molecolari dell'aerotassi e a studiare i fenomeni nelle cellule di mammifero. Riteniamo che l'identificazione e la caratterizzazione dei meccanismi molecolari alla base del processo di aerotassi chiariranno come i gradienti di O2 controllino le prime fasi delle metastasi tumorali.