Role of Ubiquitin System in TORC2 regulation and in hematological disease
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
- Pergolizzi Barbara
- Panuzzo Cristina
- Ali Shazad M.
- Cilloni Daniela
- Rocco Simone
- Javadpoorebrahimi Arezo
- Ghannam Mohammed
- Bracco Enrico
Descrizione del progetto
Our project examines the role of ubiquitin system in different contests. The discovery of a new Ubiquitin E3 ligase involved in the chemotaxis in Dictystelium opened the way to study the orthologue HERC1 in human Myeloid Related Disorders and its molecular role under physiological condition. In this regards we are investigating new interactors of HERC1 using both Dictyostelium and mammalian cells to establish a potential pathway where the HERC1 could play a role. Though the involvement of the Ubiquitin Proteasome System in blood disorders has been broadly studied, so far the role of large HERCs in this context remains unexplored. In recent paper we found that HERC1 gene expression was severely downregulated both in acute and in chronic myelogenous leukemia at diagnosis, while it is restored after complete remission achievement. We provide original evidence on the potential tumor-suppressing or -promoting properties, depending on the context, of HERC1 in myeloid related blood disorders. We are permofing additional studies to dissect the functional relevance of the HERC1 aberrant expression in myeloid related disorders. Finally, determining the most relevant HERC1 substrates might represent a useful hint for novel druggable molecular targets.
Il nostro progetto studia il ruolo dell’ubiquitinazione (Ubiquitin System) in diversi contesti. La scoperta di una nuova ligasi Ubiquitin E3 coinvolta nella chemiotassi del Dictystelium ha aperto la strada allo studio dell'ortologo HERC1 nei mammiferi nei disturbi mieloidi correlati e nel suo meccanismo d'azione molecolare in un aspetto fisiologico. Su questa tema, stiamo studiando gli interattori di HERC1 utilizzando sia Dictyostelium che le cellule di mammifero per stabilire una via di segnalazione in cui l'HERC1 gioca un ruolo. Sebbene il coinvolgimento del sistema del proteasomacnelle malattie del sangue sia stato ampiamente studiato, finora il ruolo di questa famiglia di E3 Ubiquitin ligase HERC in questo contesto rimane inesplorato. In un nostro recente articolo abbiamo scoperto che l'espressione del gene HERC1 è gravemente down-regolata sia nella leucemia mieloide acuta che cronica che alla diagnosi, mentre viene ripristinata dopo il raggiungimento della remissione completa. Stiamo eseguendo ulteriori studi per analizzare la rilevanza funzionale dell'espressione aberrante di HERC1 nei disturbi mieloidi. Infine, la determinazione dei substrati HERC1 più rilevanti potrebbe rappresentare un utile suggerimento per nuovi bersagli molecolari farmacologici.