Modulazione dei meccanismi di neuroprotezione nella malattia di Alzheimer
Modulation of neuroprotective pathways in Alzheimer’s disease
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
- Gamba Paola Francesca (Responsabile di Progetto)
- Leonarduzzi Gabriella Marisa
- Testa Gabriella
- Staurenghi Erica
- Giannelli Serena
Descrizione del progetto
The lack of effective therapeutics for Alzheimer’s disease (AD) provides incentive for the development of new strategies to counteract this disabling disease. AD is characterized by two main pathological hallmarks in the brain: intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) made of hyperphosphorylated Tau protein and extracellular senile plaques caused by amyloid β (Aβ) accumulation. To date, Aβ has been the main focus of AD research, but treatments targeting Aβ failed, thus, it is likely that NFT accumulation inside neurons may be one of the main causes of degeneration.
The molecular mechanisms and the exact sequence of events leading to neurodegeneration have not been fully clarified yet. However, a closed link between altered cholesterol metabolism and AD has been recognized and it is now believed that cholesterol oxidation products (oxysterols) are key actors in AD pathogenesis. Many studies showed that various oxysterols, accumulating in the brain during AD progression, lead to neuron dysfunction and degeneration, contributing to neuroinflammation and amyloidogenesis. However, the idea is now emerging that 24-hydroxycholesterol (24-OHC), produced almost exclusively in the brain, exerts a neuroprotective action.
The general aim of the project is to develop a new strategy to counteract AD by preventing/reducing NFT formation and neuroinflammation, based on the nose-to-brain delivery of 24-OHC, whose levels dramatically decrease in the AD brain. To reach this goal, besides deepening the neuroprotective properties of 24-OHC, in particular those concerning its ability to hinder tangle formation, 24-OHC will be delivered to the brain through the nose-to-brain route using nanoparticles to increase its availability.
La mancanza di terapie efficaci per il morbo di Alzheimer (MA) incentiva lo sviluppo di nuove strategie per contrastare questa malattia invalidante. La MA è caratterizzata da due principali segni patologici nel cervello: i grovigli neurofibrillari (NFT) costituiti da proteina Tau iperfosforilata e le placche senili causate dall'accumulo di β amiloide. Ad oggi, i trattamenti mirati all'eliminazione della β amiloide hanno fallito, quindi è probabile che l'accumulo di NFT all'interno dei neuroni possa essere una delle principali cause di degenerazione.
I meccanismi molecolari e l'esatta sequenza di eventi che portano alla neurodegenerazione non sono stati ancora del tutto chiariti. Tuttavia, è stato riconosciuto uno stretto legame tra il metabolismo alterato del colesterolo e la MA e ora si ritiene che i prodotti di ossidazione del colesterolo (ossisteroli) siano coinvolti attivamente nella patogenesi della malattia. Molti studi hanno dimostrato che diversi ossisteroli, accumulandosi nel cervello durante la progressione della MA, portano alla disfunzione e alla degenerazione dei neuroni, contribuendo alla neuroinfiammazione e all'amiloidogenesi. Tuttavia, sta emergendo l'idea che il 24-idrossicolesterolo (24-OHC), prodotto quasi esclusivamente nel cervello, eserciti un'azione neuroprotettiva.
L'obiettivo generale del progetto è sviluppare una nuova strategia per contrastare la MA prevenendo/riducendo la formazione di NFT e la neuroinfiammazione. Tale strategia è basata sulla somministrazione intranasale di 24-OHC, i cui livelli diminuiscono drasticamente nel cervello di soggetti affetti da MA. Per raggiungere questo obiettivo, oltre ad approfondire le proprietà neuroprotettive del 24-OHC, in particolare quelle riguardanti la sua capacità di ostacolare la formazione di grovigli, il 24-OHC sarà somministrato utilizzando nanoparticelle per aumentarne la disponibilità.