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Pathophysiology of inflammatory intestinal diseases



The main research interest of the group is to the study oxidative and inflammatory mechanisms, which trigger uncontrolled onset of intestinal inflammation that represent the main cause of disorders, such as inflammatory bowel disease (IBD) and colorectal cancer (CRC). IBD refers to a group of inflammatory intestinal conditions including Crohn's disease and ulcerative colitis, whose incidence and prevalence are increasing in Western industrialized countries and is considered as precancerous disease in CRC developing.

A defective intestinal barrier integrity and its mechanisms of damage are the main studied targets because it is actively involved in these intestinal disorders. Notably, pathogens, xenobiotics and food can diffuse far from the gastrointestinal lumen throughout disrupted intestinal barrier, promoting and concurring to systemic inflammatory diseases.

In particular, the influence of diet on either altering intestinal functions or maintaining its health is the principal topic of the research group. Understanding the mechanisms underlying this process is an intriguing subject of research for the diagnosis and treatment of intestinal (but also extra-intestinal) diseases.

- For instance, the use of large amounts of oxidized foods, in particular cholesterol-oxidized compounds, as happens in the Western diet can interfere with intestinal permeability and alter enterocyte response to luminal antigens thus maintaining gut in a prolonged status of inflammation that precedes or accelerates damage.

- On the other hand, the so-called "Mediterranean diet", which is rich in polyphenols, has been proposed as an alternative natural approach to prevent or treat chronic inflammatory intestinal diseases. Polyphenols show antioxidant and anti-inflammatory properties and closely interact with the intestinal microbiota also acting as prebiotics. Recently, they were found in high concentrations in industrial food wastes. Research on the beneficial impact on intestinal health of these recovered byproducts represents another important issue by the research group. This allow valorize these compounds in recycling them, thus increasing interest zero-waste circular economy.

Ongoing Projects

Sector: MED/04 General Pathology

Funding: University of Turin

Participants to the project: Fiorella Biasi (Responsabile); Barbara Sottero (Tecnico Scientifico); Candiotto Mauro (Tesista); Noemi Iaia (PhD Student). The team at DSCB collaborates with the research groups of Marco Astegiano, (Unit of Gastroenterology, University Hospital City of Health and Science of Turin - Molinette), Davide G. Ribaldone, G.Paolo Caviglia (Gastroenterology Division, Dept. Medical Sciences, University of Turin), Giuseppe Zeppa (Department of Agricultural, Forestry, and Food Sciences – DISAFA- University of Turin), Letricia Barbosa-Pereira (Faculty of Pharmacy, University of Santiago de Compostela, Spain)

Abstract: IBDs are characterized by chronic inflammation, where immune and epithelial cells release potent pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α, IFN-γ, interleukin (IL)-1, IL-6 and IL-17, which, in turn, activate mucosal proteases to disrupt intestinal layer. An unbalanced diet inducing dysbiosis can alter the intestinal permeability making the host more susceptible to pathogen colonization with atypical activation of Toll-Like Receptors and NOD-Like receptors, which in turn activate the immune/inflammatory cascade. Polyphenols closely interact with the intestinal microbiota to be transformed as active and, at the same time, regulate the intestinal microbial composition by acting as prebiotics. So, they could protect from junction intracellular communication damage by both regulating redox-associated inflammatory signals and modulating specific microbe metabolite production.

The aim of these studies is

-to analyze inflammatory cell signaling pathways whose activation or shutdown, associated with the disease severity degree, lead to the intestinal permeability increase

- validate the action of specific polyphenols in counteracting damage in vitro. This research is supported by the collaboration with gastroenterologists, who make available a sample bank of blood and feces from IBD patients.

-Therapeutic potential of short-chain fatty acid microbial metabolites, likely due to prebiotic polyphenols, to suppress inflammatory signalling pathway and cytokine expression. This evidence could be the link between polyphenols and microbiota activities in IBD patients.

Expected Results: Identify the possible association among inflammatory state, intestinal barrier damage, microbiota composition, in order to give new information on eating habits and nutritional suggestion to ameliorate patient well-being and support clinical practice suggesting new co-adjuvant therapies.

Sector: MED/04 General Pathology

Funding: Soremartec Italia S.r.l

Participants to the project: Fiorella Biasi (Responsabile); Barbara Sottero (Tecnico Scientifico); Giuseppe Poli (Emeritus Professor); Annalisa Morretti (Tesista); Noemi Iaia (PhD Student).

Abstract: A diet with high intake of dietary lipids and their oxidized compounds have been proved to be involved in the induction of strong inflammatory/immune response of intestinal cells that can impact on the progression of inflammatory bowel diseases (IBD).

A mixture of cholesterol oxidation products named oxysterols, which are found in cholesterol rich foods, was widely documented to be strongly responsible for the activation of pro-inflammatory and pro-oxidant cell signals associated with the derangement of intestinal permeability and extracellular matrix destabilization, which represent the common pathway for IBD progression. Dietary oxysterols are produced by cholesterol autooxidation mainly in processed foods underwent high temperature or drying and storage like egg and milk powder.

However, the role of each oxysterol (whether alone or mixed with some others) in the alteration of the intestinal barrier has not yet been identified.

-The main object of this study is to evaluate the capability of the main dietary oxysterols to alter intestinal permeability associated with tight junction decrease by exerting their cytotoxic effects and pro-inflammatory signaling pathways (concentration and time-dependent) in a model of intestinal cell monolayer mimicking gut mucosa exposed to increasing concentrations (and time-dependent) of oxysterols added singularly or blended.

-TLR activation by oxysterols in modulating the inflammatory responses by triggering either MyD88-dependent or MyD88-independent signaling cascades is another important objective to understand the importance of dietary compounds in barrier damage as happens in IBD patients.

-Furthermore, concerning CRC Many molecular pathways are involved in conferring multidrug resistance, among which the active cell drug efflux primarily modulated by the ATP-binding cassette (ABC) transporter family. ABC transporters are designed for cholesterol efflux. They are directly regulated by cholesterol metabolites, oxysterols. Literature show oxysterol involvementin CRC progression. In this regard, cholesterol metabolites could play a relevant role in the onset or suppression of drug resistance mechanism through ABC regulation.

Il principale interesse di ricerca del gruppo è lo studio dei meccanismi di danno ossidativo e infiammatorio, che innescano l'insorgenza incontrollata di infiammazioni intestinali, principale causa di malattie croniche come la malattia infiammatoria intestinale (IBD) e il cancro del colon-retto (CRC). L'IBD si riferisce a un gruppo di condizioni infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) la cui incidenza e prevalenza sono in aumento nei paesi industrializzati occidentali ed è considerata una precancerosi nello sviluppo del CRC.

Un difetto nell’integrità della barriera intestinale ed i meccanismi di danno associati costituiscono il principale oggetto di studio nella patogenesi da IBD. Agenti patogeni, xenobiotici e cibo possono diffondersi attraverso la barriera intestinale interrotta, promuovendo, così, malattie infiammatorie sistemiche.

L'influenza della dieta sull'alterazione delle funzioni intestinali o sul mantenimento della sua salute è l'argomento principale del gruppo di ricerca. La comprensione dei meccanismi alla base di questo processo costituisce interessante argomento di ricerca per la diagnosi e il trattamento delle malattie intestinali (ma anche extraintestinali).

- Ad esempio, l'uso di grandi quantità di cibi ossidati, in particolare di composti ossidati dal colesterolo definiti ossisteroli, come accade nella “dieta occidentale”, può interferire con la permeabilità intestinale e alterare la risposta degli enterociti agli antigeni luminali mantenendo così l'intestino in uno stato prolungato di infiammazione che precede o accelera il danno.

- D'altra parte, la cosiddetta "dieta mediterranea", ricca in polifenoli, è stata proposta come approccio naturale alternativo per prevenire o curare le malattie infiammatorie croniche intestinali. I polifenoli mostrano proprietà antiossidanti e antinfiammatorie e interagiscono strettamente con il microbiota intestinale agendo anche come prebiotici. Recentemente, alte concentrazioni di polifenoli sono stati quantizzati in rifiuti industriali alimentari. Testare questi sottoprodotti dal punto di vista biologico di impatto positivo sulla salute, rappresenta un importante passo per il riutilizzo di questi sottoprodotti. Ciò consente di valorizzare questi composti nel riciclo, aumentando così l'interesse per l'economia circolare a rifiuti zero.

Progetti in corso

Settore: MED/04 Patologia Generale

Ente finanziatore: Università di Torino

Partecipanti al progetto: Fiorella Biasi (Responsabile); Barbara Sottero (Tecnico Scientifico); Candiotto Mauro (Tesista); Noemi Iaia (dottoranda).

Il team del DSCB collabora con i gruppi di ricerca di Marco Astegiano, (Unità di Gastroenterologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette), Davide G. Ribaldone, G.Paolo Caviglia (Divisione di Gastroenterologia, Dip. Scienze Mediche, Università di Torino), Giuseppe Zeppa (Dipartimento di Scienze Agrarie, Forestali e Alimentari – DISAFA- Università di Torino), Letricia Barbosa-Pereira (Facoltà di Farmacia, Università di Santiago de Compostela, Spagna)

Abstract: Le IBD sono caratterizzate da infiammazione cronica, in cui le cellule immunitarie ed epiteliali rilasciano potenti citochine pro-infiammatorie, come TNF-α, IFN-γ, interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL-17, che, a loro volta, attivano proteasi della mucosa per distruggere la barriera. Una dieta sbilanciata inducente disbiosi può alterare la permeabilità intestinale rendendo l'ospite più suscettibile alla colonizzazione dei patogeni con attivazione atipica dei recettori Toll-Like e NOD-Like, che a loro volta attivano la cascata immunitaria/infiammatoria.

I polifenoli interagiscono strettamente con il microbiota intestinale per trasformarsi come attivi e, allo stesso tempo, regolano la composizione microbica intestinale agendo da prebiotici.

Quindi, potrebbero proteggere dal danno delle giunzioni inter-cellulari sia regolando i segnali infiammatori associati ai cambiamenti redox delle cellule, sia modulando la produzione di metaboliti microbici specifici.

Lo scopo di questi studi è:

-analizzare le vie del segnale infiammatorio cellulare associate all'aumento della permeabilità intestinale e al grado di severità della malattia;

- validare l'azione di specifici polifenoli nel contrastare il danno in vitro. Questa ricerca è supportata dalla collaborazione con i gastroenterologi, che mettono a disposizione una banca di campioni di sangue e feci di pazienti affetti da IBD.

-Valutare il potenziale antinfiammatorio di metaboliti microbici quali gli acidi grassi a catena corta, verosimilmente incrementati dall’azione prebiotica dei polifenoli. Questo studio può contribuire a evidenziare quel legame tra polifenoli e microbiota nel modulare la risposta intestinale anche in pazienti con IBD.

Risultati attesi - Individuare la possibile associazione tra stato infiammatorio, danno della barriera intestinale, composizione del microbiota intestinale, al fine di fornire nuove informazioni sulle abitudini alimentari del paziente IBD per eventuali suggerimenti nutrizionali al fine di migliorare il suo stato di salute e supportare la pratica clinica suggerendo nuove terapie co-adiuvanti.

Settore: MED/04 Patologia Generale

Ente finanziatore: Soremartec Italia S.r.l

Partecipanti al progetto: Fiorella Biasi (Responsabile); Barbara Sottero (Tecnico Scientifico); Giuseppe Poli (Professore Emerito); Annalisa Morretti (Tesista); Noemi Iaia (dottoranda).

Abstract È stato dimostrato che una dieta ad alto apporto lipidico è coinvolta nell'induzione di una forte risposta infiammatoria/immunitaria delle cellule intestinali che può influire sulla progressione delle malattie infiammatorie intestinali (IBD).

Gli ossisteroli, prodotti di ossidazione del colesterolo, sono presenti in miscela in alimenti ricchi in colesterolo. Essi sono responsabili dell'attivazione di segnali cellulari pro-infiammatori e pro-ossidanti associabili ad una alterazione della permeabilità intestinale e alla destabilizzazione della matrice extracellulare, che rappresentano la via comune per la progressione delle IBD. Gli ossisteroli della dieta sono prodotti di auto-ossidazione del colesterolo principalmente negli alimenti processati sottoposti ad alta temperatura o essiccazione e conservazione, come uova e latte in polvere.

Obiettivo e risultati attesi

- valutare in monostrati cellulari intestinali la capacità dei principali ossisteroli alimentari in modo dose e tempo-dipendente nell’alterare la permeabilità intestinale, e verificare i loro effetti sulla citotossicità e l’infiammazione.

-L'attivazione dei TLR da parte degli ossisteroli nel modulare le risposte infiammatorie innescando cascate di segnalazione dipendenti o indipendenti da MyD88 è un altro obiettivo importante per comprendere l'importanza dei composti alimentari nel danno della barriera come accade nei pazienti con IBD.

-Inoltre, riguardo al CRC, molte vie molecolari sono coinvolte nel conferire resistenza farmacologica, tra cui l'efflusso attivo del farmaco dalla cellula principalmente mediante la famiglia di trasportatori ATP-binding cassette (ABC). Gli ABC sono progettati per l'efflusso di colesterolo, mediante gli ossisteroli che potrebbero, quindi, svolgere un ruolo rilevante nell'insorgenza o soppressione del meccanismo di resistenza ai farmaci, dimostrandosi regolatori della tossicità.

Prodotti della ricerca

Rossin D, Barbosa-Pereira L, Iaia N, Sottero B, Danzero AC, Poli G, Zeppa G, Biasi F. Protective Effect of Cocoa Bean Shell against Intestinal Damage: An Example of Byproduct Valorization. Antioxidants (Basel). 2021 Feb 12;10(2):280. doi: 10.3390/antiox10020280. PMID: 33673085; PMCID: PMC7918452.

Rossin D, Barbosa-Pereira L, Iaia N, Testa G, Sottero B, Poli G, Zeppa G, Biasi F. A Dietary Mixture of Oxysterols Induces In Vitro Intestinal Inflammation through TLR2/4 Activation: The Protective Effect of Cocoa Bean Shells. Antioxidants (Basel). 2019 May 31;8(6):151. doi: 10.3390/antiox8060151. PMID: 31151323; PMCID: PMC6617147.

Rossin D, Dias IHK, Solej M, Milic I, Pitt AR, Iaia N, Scoppapietra L, Devitt A, Nano M, Degiuli M, Volante M, Caccia C, Leoni V, Griffiths HR, Spickett CM, Poli G, Biasi F. Increased production of 27-hydroxycholesterol in human colorectal cancer advanced stage: Possible contribution to cancer cell survival and infiltration. Free Radic Biol Med. 2019 May 20;136:35-44. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.020. Epub 2019 Mar 23. PMID: 30910555.

Serra G, Incani A, Serreli G, Porru L, Melis MP, Tuberoso CIG, Rossin D, Biasi F, Deiana M. Olive oil polyphenols reduce oxysterols -induced redox imbalance and pro-inflammatory response in intestinal cells. Redox Biol. 2018 Jul;17:348-354. doi: 10.1016/j.redox.2018.05.006. Epub 2018 May 16. PMID: 29793168; PMCID: PMC6007813.

Sottero B, Rossin D, Poli G, Biasi F. Lipid Oxidation Products in the Pathogenesis of Inflammation-related Gut Diseases. Curr Med Chem. 2018;25(11):1311-1326. doi: 10.2174/0929867324666170619104105. PMID: 28625152

Ultimo aggiornamento: 18/02/2022 10:23
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