Gli inibitori a piccole molecole come strumento per migliorare la sarcopenia e la fragilità legate all'invecchiamento
Small-molecule inhibitors as a tool to improve aging-related sarcopenia and frailty
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
- Penna Fabio
- Costelli Paola
- Beltrà Bach Marc
- García Castillo Lorena
- Fornelli Claudia
- Cento Alessia Sofia
Descrizione del progetto
Sarcopenia, the decline in skeletal muscle mass and function that accompanies aging, is one of the major contributor of frailty, and it is associated to poorer quality of life, increased risk of falls and hospitalization. The molecular mechanisms underlying sarcopenia are elusive and the development of optimal therapeutic interventions remain obscure.
Aim of this proposal is to correlate clinical evaluation of sarcopenia with alterations in key processes altered during skeletal muscle aging: inflammation, oxidative stress, autophagy and regeneration. We will focus our attention on the involvement of the epigenetic factor Bromo and extra-terminal domain (BET) protein BRD4 and circulating microRNAs (miRs) in modulating inflammation, oxidative stress, autophagy and regeneration in young versus old mice.
We will use a mouse model of physiological aging to uncover molecular mechanisms underlying these key processes in the aging skeletal muscle. We will study the genome-wide distribution of the bromodomain protein BRD4 in aged versus young mice, to pursue novel molecular insights in BRD4 function in the aging muscle. The study in the animal model will be paralleled by JQ1 treatment on human satellite cells isolated from old and young donors, to investigate whether the molecular mechanisms impacted by JQ1 in the mouse are reproducible also in human muscle stem cells.
Finally, in the attempt to identify diagnostic and potentially therapeutic (theranostic) targets for
sarcopenia, we will assess the influence of aging on changes in the circulating microRNAs (miRs) profile, in the mouse, and investigate their relation to muscle wasting and molecular mechanism altered in the aging muscle.
La sarcopenia, il declino della massa e della funzione muscolare scheletrica che accompagna l'invecchiamento, è uno dei principali fattori che contribuiscono alla fragilità ed è associata a una qualità di vita peggiore, a un aumento del rischio di cadute e di ospedalizzazione. I meccanismi molecolari alla base della sarcopenia sono poco chiari e lo sviluppo di interventi terapeutici ottimali rimane oscuro.
Scopo di questa ricerca è di correlare la valutazione clinica della sarcopenia con le alterazioni dei processi chiave alterati durante l'invecchiamento del muscolo scheletrico: infiammazione, stress ossidativo, autofagia e rigenerazione. Concentreremo la nostra attenzione sul coinvolgimento del fattore epigenetico BRD4 e dei microRNA circolanti (miR) nella modulazione dell'infiammazione, dello stress ossidativo, dell'autofagia e della rigenerazione nei topi giovani rispetto a quelli vecchi.
Useremo un modello murino di invecchiamento fisiologico per scoprire i meccanismi molecolari alla base di questi processi chiave nell'invecchiamento del muscolo scheletrico. Studieremo la distribuzione sull'intero genoma della proteina BRD4 nei topi anziani rispetto a quelli giovani, per perseguire nuove evidenze molecolari della funzione di BRD4 nel muscolo che invecchia. Lo studio nel modello animale sarà affiancato dal trattamento con JQ1 di cellule satellite umane isolate da donatori vecchi e giovani, per studiare se i meccanismi molecolari influenzati da JQ1 nel topo sono riproducibili anche nelle cellule staminali muscolari umane.
Infine, nel tentativo di identificare bersagli diagnostici e potenzialmente terapeutici (teranostici), valuteremo l'influenza dell'invecchiamento sui cambiamenti nel profilo dei microRNA circolanti (miRs), nel topo, e studieremo la loro relazione con l'atrofia muscolare ed i meccanismi molecolari alterati nel muscolo che invecchia.