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Laboratory of Cell Biology

Laboratory of Cell Biology

Componenti

Fotografia

Settore ERC

LS1_1 - Macromolecular complexes including interactions involving nucleic acids, proteins, lipids and carbohydrates
LS1_3 - DNA and RNA biology
LS1_4 - Protein biology
LS1_8 - Structural biology
LS2_3 - Epigenetics
LS3_1 - Cell cycle, cell division and growth
LS3_7 - Mechanobiology of cells, tissues and organs
LS6_3 - Regulation of the immune response

Attività

We are interested in understanding i) the molecular mechanisms regulating induced cellular migration, ii) the function of TORC2 complex and iii) the role of ubiquitination system in linked G-protein-receptor signaling, using as model organism the social amoeba Dictyostelium discoideum.

In the last years, we started to translate the information obtained by our model to mammals. For this reason we like to name our group “from DICTY up to MAMMALS lab”.

The relevance of our research activity relies on basic research to figure out complex processes that, if deregulated, could lead to pathological condition.

We are studying the physiological and pathological role of an E3 Ubiquitin Ligase named HERC1 in both Dictyostelium and Leukemic cells. Previously data shown that in Dictyostelium HECTPH1 (HERC1) protein is involved in chemotaxis and in TORC2 regulation activity, while our recent findings revealed a potential role of HERC1 in both acute and chronic myelogenous leukemia.

Another aspect of our research is the characterization of the Dictysotelium and mammalian cells migration towards oxygen gradient. The relationship between O2 and cancer may inadvertently promote metastatic dissemination in multiple respects; the impact of the project outcomes will contribute to extricate the metastatic complex.

Finally a very recent project has as a topic the effect on health and environment as results of human exposure to non-biodegradable substances (POPs). The difficulty in quantifying the potential toxicity of individual substances led us to propose Dictyostelium, a lower eukaryote living mainly in the undergrowth, as a good model to study their damaging effects. Dictyostelium  will allow us to identify mutations arising as a result of its growth in contaminant soils. Thanks to the high degree of homology with human genes and to the whole Dictyostelium genome sequenced, we could identify new genes involved in processes of resistance or hypersensibility to carcinogens.

Finally, we collaborate with several groups as proteomic MALDI tof unit coordinator.

Ongoing Projects

Sector: LS1_1 - Molecular biology and interactions; LS1_8 - Biochemistry of signal transduction; LS3_1 - Morphology and functional imaging of cells; LS3_7 - Cell signalling and cellular interactions; Cell biology and functional genomics;

Funding: Fondi ricerca Locale, AIRC.

Participants: Simone Rocco, Cristina Panuzzo,  Benedetta Genta, Enrico Bracco, Barbara Pergolizzi

Abstract: Human exposure to non-biodegradable substances defined persistent organic pollutants (POPs) is adversely affecting human health and environment. They can be accumulated in soil, water and consequently in food. The difficulty in quantifying the potential toxicity of individual substances led us to propose Dictyostelium, a lower eukaryote living mainly in the undergrowth, as a good model to study their damaging effects. Dictyostelium will allow us to identify mutations arising as a result of its growth in contaminant soils. Thanks to the high degree of homology with human genes and thanks to the whole genome sequenced, we could identify new genes involved in processes of resistance or hypersensibility to carcinogens. The obtained results should be subsequently validated in the context of leukemia.

Sector: LS1_1 - Molecular biology and interactions; LS1_8 - Biochemistry of signal transduction; LS3_1 - Morphology and functional imaging of cells; LS3_7 - Cell signalling and cellular interactions; Cell biology and functional genomics;

Funding: Fondi ricerca Locale

Participants: Cristina Panuzzo, Simone Rocco, Alessia Rubiola, Marica Zoppi, Benedetta Genta, Enrico Bracco, Barbara Pergolizzi

Abstract: Recent data, established that eukaryotic cells residing within deep hypoxia had the ability to migrate directionally towards oxygen by a process named aerotaxis. Although they have suggested that O2 acts as a chemoattractant for cancer cells to the neighbouring blood vessels, the mechanisms and pathways involved in this process remain understudied. O2 gradient is crucial in the early stages of sarcoma development and during this stage cells respond to the hypoxic gradient by aggressively invading the matrix, followed by fast and long-distance migration. In this regard, directed migration of cells within hypoxic gradients is of tremendous interest in many biological or pathological processes. The aim of the our project is the identification of crucial players involved in aerotaxis to elucidate the molecular mechanisms governing the process. To achieve the goal we started with  the Dictyostelium. Lastly, we would translate our findings in mammalian cells. These analyses would enable to identify new targets that would be the starting point for future clinical investigations. Recently we characterized by physical parameters the directionally migration toward regions of higher O2 concentration. This migration is characterized by a specific pattern of cell arrangement. Our results suggest that in Dictyostelium, like in mammalian cells, an intracellular accumulation of hydrogen peroxide favours the migration toward optimal oxygen concentration. Furthermore, differently from chemotaxis, this oxygen-driven migration is a G protein-independent process. By using Dictyostelium mutants the project is continuing to find the aerotaxis molecular players and studing the phenomena in mammalian cells. We think that identifying and characterizing the molecular mechanisms underlying the aerotaxis process will clarify how O2 gradients control the early stages of tumour metastasis.

Sector: LS1_1 - Molecular biology and interactions; LS1_8 - Biochemistry of signal transduction; LS3_1 - Morphology and functional imaging of cells; LS3_7 - Cell signalling and cellular interactions;

Funding:  PERB_RIC_N_COMP-

Participants: Cristina Panuzzo, Shahzad M. Ali, Simone Rocco, Alessia Rubiola, Marica Zoppi, Benedetta Genta, Daniela Cilloni, Enrico Bracco, Pergolizzi Barbara

Abstract: Our project examines the role of ubiquitin system in different contests. The discovery of a new Ubiquitin E3 ligase involved in the chemotaxis in Dictystelium opened the way to study the orthologue HERC1 in human Myeloid Related Disorders and its molecular role under physiological condition. In this regards we are investigating new interactors of HERC1 using both Dictyostelium and mammalian cells to establish a potential pathway where the HERC1 could play a role. Though the involvement of the Ubiquitin Proteasome System in blood disorders has been broadly studied, so far the role of large HERCs in this context remains unexplored. In recent paper we found that HERC1 gene expression was severely downregulated both in acute and in chronic myelogenous leukemia at diagnosis, while it is restored after complete remission achievement. We provide original evidence on the potential tumor-suppressing or -promoting properties, depending on the context, of HERC1 in myeloid related blood disorders. We are permofing additional studies to dissect the functional relevance of the HERC1 aberrant expression in myeloid related disorders. Finally, determining the most relevant HERC1 substrates might represent a useful hint for novel druggable molecular targets.

Siamo interessati a comprendere i meccanismi molecolari che regolano i) la migrazione cellulare indotta, ii) la funzione del complesso TORC2 e iii) il ruolo del sistema di ubiquitinazione nella segnalazione del recettore della proteina G, utilizzando come organismo modello l'ameba sociale Dictyostelium discoideum. Negli ultimi anni abbiamo iniziato a tradurre le informazioni ottenute dal nostro modello nei mammiferi, per questo motivo ci piace chiamare il nostro laboratorio “from Dicty up to mammiferi lab”.

La rilevanza della nostra attività di ricerca si basa sullo studio della ricerca di base per comprendere processi complessi che, se deregolati, inducono condizioni patologiche.

Stiamo studiando il ruolo fisiologico e patologico di una Ubiquitin Ligasi E3 denominata HERC1 sia nelle cellule di Dictyostelium che in quelle leucemiche. In Dictyostelium HECTPH1 (HERC1) è  coinvolta nella chemiotassi e nell'attività di regolazione del TORC2, mentre nostri recenti risultati hanno rivelato un ruolo di HERC1 sia nella leucemia mieloide acuta che cronica.

Un altro aspetto della nostra ricerca è la caratterizzazione del Dictystelium e della migrazione delle cellule di mammifero verso il gradiente di ossigeno. La relazione tra ossigeno e cancro può inavvertitamente promuovere la disseminazione metastatica sotto molteplici aspetti. L'impatto dei risultati del progetto contribuirà a districare il complesso metastatico.

Un progetto molto recente si basa sullo studio dell'esposizione umana a sostanze non biodegradabili (POP) che incidono sulla salute umana e sull'ambiente. Data la difficoltà nel quantificare la potenziale tossicità delle singole sostanze noi proponiamo il Dictyostelium, un eucariota inferiore che vive principalmente nel sottobosco facilmente isolabile, come un buon modello per studiarne gli effetti dannosi. I risultati ottenuti ci consentiranno di identificare le mutazioni derivanti dalla sua crescita nei suoli contaminanti. Grazie all'alto grado di omologia con i geni umani e grazie all'intero genoma sequenziato, potremmo identificare nuovi geni coinvolti in processi di resistenza o ipersensibilità agli agenti cancerogeni. Il nostro obiettivo sarà identificare nuovi geni coinvolti nei processi di resistenza o ipersensibilità agli agenti cancerogeni.

Infine, collaboriamo con diversi gruppi approfondendo tematiche legate alla proteomica.

Progetti in corso

Settore: LS1_1 – Biologia molecolare e interazioni; LS1_8 – Biochimica della trasduzione del segnale; LS3_1 – Morfologia e immagini funzionali della cellula; LS3_7 – Vie di segnalazione ; Biologia cellulare e Genomica funzionale.

Ente finanziatore: Fondi ricerca Locale, AIRC.

Partecipanti al progetto: Simone Rocco, Cristina Panuzzo, Benedetta Genta, Barbara Pergolizzi

Abstract: L’esposizione dell’uomo a sostanze che non sono biodegradabili e che vengono definite inquinanti organici persistenti (POPs) sta diventando sempre più massiccia e pericolosa. I contaminanti si raccolgono nel terreno, acque e alimenti. Considerando l’impossibilità di quantificare la potenziale tossicità di singole sostanze sulla vita degli organismi più sviluppati, ci proponiamo di indagare i loro effetti utilizzando come modello di studio il Dictyostelium discoideum, eucariote inferiore che vive principalmente nel sottobosco. Grazie all’alto grado di omologia genica e al sequenziamento del suo intero genoma, l’utilizzo del Dictyostelium discoideum ci permetterà di identificare possibili mutazioni insorte in seguito della sua crescita in terreni contaminati. I geni individuati potrebbero avere un ruolo cruciale nei processi di resistenza o di ipersensibilità all’azione cancerogena dei contaminanti, e per questo motivo i risultati ottenuti dovranno poi essere validati nel contesto delle leucemie.

Ente finanziatore: Fondi ricerca Locale, AIRC.

Settore: LS1_1 – Biologia molecolare e interazioni; LS1_8 – Biochimica della trasduzione del segnale; LS3_1 – Morfologia e immagini funzionali della cellula; LS3_7 – Vie di segnalazione ; Biologia cellulare e Genomica funzionale.

Ente finanziatore:  Fondi della ricerca locale

Partecipanti al progetto: Cristina Panuzzo, Simone Rocco, Alessia Rubiola, Marica Zoppi, Benedetta Genta, Enrico Bracco, Barbara Pergolizzi.

Abstract:Dati recenti hanno stabilito che le cellule eucariotiche che risiedono all'interno dell'ipossia profonda hanno la capacità di migrare in maniera direzionale verso l'ossigeno mediante un processo chiamato aerotassi. Sebbene abbiano suggerito che l'O2 agisca come un chemio-attrattivo per le cellule tumorali dei vasi sanguigni vicini, i meccanismi e le vie coinvolte in questo processo rimangono poco studiati. Il gradiente di O2 è cruciale nelle prime fasi dello sviluppo del sarcoma e durante questo stadio le cellule rispondono al gradiente ipossico invadendo in modo aggressivo la matrice, seguita da una migrazione rapida e a lunga distanza. A questo proposito, la migrazione diretta di cellule all'interno di gradienti ipossici è di enorme interesse in molti processi biologici o patologici. Lo scopo del nostro progetto è l'identificazione di fattori cruciali coinvolti nell'aerotassi per chiarire i meccanismi molecolari che governano il processo. Per raggiungere l'obiettivo abbiamo iniziato lo studio usando come modello il Dictyostelium per poi passare alla cellule piu’ evolute. Queste analisi ci permetteranno di identificare nuovi target che potrenno rappresentare il punto di partenza per future indagini cliniche. Recentemente abbiamo caratterizzato con parametri fisici la migrazione direzionale verso regioni a maggiore concentrazione di O2 in Dictyostelium. Questa migrazione è caratterizzata da un modello specifico di disposizione cellulare. I nostri primi risultati suggeriscono che nel Dictyostelium, come nelle cellule dei mammiferi, un accumulo intracellulare di perossido di idrogeno favorisce la migrazione verso una concentrazione ottimale di ossigeno. Inoltre, a differenza della chemiotassi, questa migrazione guidata dall'ossigeno è un processo indipendente dalla proteina G. Utilizzando mutanti di Dictyostelium che sono disponibili in laboratorio, andremo a identificare i fattori molecolari dell'aerotassi e a studiare i fenomeni nelle cellule di mammifero. Riteniamo che l'identificazione e la caratterizzazione dei meccanismi molecolari alla base del processo di aerotassi chiariranno come i gradienti di O2 controllino le prime fasi delle metastasi tumorali.

Settore: LS1_1 – Biologia molecolare e interazioni; LS1_8 – Biochimica della trasduzione del segnale; LS3_1 – Morfologia e immagini funzionali della cellula; LS3_7 – Vie di segnalazione ; Biologia cellulare e Genomica funzionale.

Ente finanziatore:  PERB_RIC_N_COMP-

Partecipanti al progetto: Cristina Panuzzo, Shahzad M. Ali, Daniela Cilloni, Simone Rocco, Alessia Rubiola, Marica Zoppi, Benedetta Genta, Enrico Bracco, Pergolizzi Barbara

Abstract: Il nostro progetto studia il ruolo dell’ubiquitinazione (Ubiquitin System) in diversi contesti. La scoperta di una nuova ligasi Ubiquitin E3 coinvolta nella chemiotassi del Dictystelium ha aperto la strada allo studio dell'ortologo HERC1 nei mammiferi nei disturbi mieloidi correlati e nel suo meccanismo d'azione molecolare in un aspetto fisiologico. Su questa tema, stiamo studiando gli interattori di HERC1 utilizzando sia Dictyostelium che le cellule di mammifero per stabilire una via di segnalazione in cui l'HERC1 gioca un ruolo. Sebbene il coinvolgimento del sistema del proteasomacnelle malattie del sangue sia stato ampiamente studiato, finora il ruolo di questa famiglia di E3 Ubiquitin ligase HERC in questo contesto rimane inesplorato. In un nostro recente articolo abbiamo scoperto che l'espressione del gene HERC1 è gravemente down-regolata sia nella leucemia mieloide acuta che cronica che alla diagnosi, mentre viene ripristinata dopo il raggiungimento della remissione completa. Stiamo eseguendo ulteriori studi per analizzare la rilevanza funzionale dell'espressione aberrante di HERC1 nei disturbi mieloidi. Infine, la determinazione dei substrati HERC1 più rilevanti potrebbe rappresentare un utile suggerimento per nuovi bersagli molecolari farmacologici.

Prodotti della ricerca

Ali MS, Panuzzo C, Calabrese C, Maglione A, Piazza R, Cilloni D, Saglio G, Pergolizzi B, Bracco E. The Giant HECT E3 Ubiquitin Ligase HERC1 Is Aberrantly Expressed in Myeloid Related Disorders and It Is a Novel BCR-ABL1 Binding Partner. Cancers (Basel). 2021 Jan 19;13(2):341. doi: 10.3390/cancers13020341. PMID: 33477751; PMCID: PMC7832311.

Ali MS, Magnati S, Panuzzo C, Cilloni D, Saglio G, Pergolizzi B, Bracco E. The Downregulation of Both Giant HERCs, <i>HERC1</i> and <i>HERC2</i>, Is an Unambiguous Feature of Chronic Myeloid Leukemia, and HERC1 Levels Are Associated with Leukemic Cell Differentiation. J Clin Med. 2022 Jan 10;11(2):324. doi: 10.3390/jcm11020324. PMID: 35054018; PMCID: PMC8778248.

Pergolizzi B, Bozzaro S, Bracco E. Dictyostelium as model for studying ubiquitination and deubiquitination. Int J Dev Biol. 2019;63(8-9-10):529-539. doi: 10.1387/ijdb.190260eb. PMID: 31840790.

Pergolizzi B, Bracco E, Bozzaro S. A new HECT ubiquitin ligase regulating chemotaxis and development in Dictyostelium discoideum. J Cell Sci. 2017 Feb 1;130(3):551-562. doi: 10.1242/jcs.194225. Epub 2017 Jan 3. PMID: 28049717.

Pergolizzi B, Bozzaro S, Bracco E. G-Protein Dependent Signal Transduction and Ubiquitination in Dictyostelium. Int J Mol Sci. 2017 Oct 19;18(10):2180. doi: 10.3390/ijms18102180. PMID: 29048338; PMCID: PMC5666861.

Ultimo aggiornamento: 11/05/2022 14:37
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