Il ruolo dello stress ossidativo nel meccanismo della resistenza acquisita da BRAFi/MEKi nel melanoma
The role of oxidative stress in the mechanism of BRAFi/MEKi acquired resistance in melanoma
Aree / Gruppi di ricerca
Partecipanti al progetto
- Pizzimenti Stefania
- Cucci Marie Angele
- Grattarola Margherita
- Dianzani Chiara
- Monge Chiara
- Ribero Simone
- Cavalli Roberta
Descrizione del progetto
Melanoma is the most aggressive skin cancer with the poorest prognosis. Approximately half of melanomas carry a mutation in the gene BRAF, which encodes for an enzyme that, together with MEK, is involved in cell proliferation. The use of specific inhibitors towards the mutated protein BRAF (BRAF inhibitor, BRAFi) and the protein MEK (MEK inhibitor, MEKi) has significantly improved progression-free and overall survival. Nevertheless, resistance still develops within the first year of therapy in half of the patients. Several new genetic alterations have been described to participate in the acquired BRAFi/MEKi resistance. Moreover, in recent years, researchers have focused their attention on oxidative stress as a major force in eliciting genetic mutations and controlling gene expression also in melanoma progression.
In the present study, we will investigate in several experimental models (in vitro: cell culture of sensitive and resistant melanoma cells; ex-vivo: analyses on specimens from melanoma patients) the oxidative stress-related mechanisms involved in the acquired BRAFi/MEKi resistance in melanoma. This study may lead to the identification of new therapeutic targets. Their modulation, also through the employment of nanocarriers, will hopefully make a significant contribution to the development of new therapeutic strategies for melanoma patients resistant to BRAFi/MEKi drugs.
Il melanoma è il tumore della pelle più aggressivo con la prognosi più sfavorevole. Circa la metà dei melanomi porta una mutazione nel gene BRAF, che codifica per un enzima che, insieme al MEK, è coinvolto nella proliferazione cellulare. L'uso di inibitori specifici nei confronti della proteina mutata BRAF (inibitore di BRAF, BRAFi) e della proteina MEK (inibitore di MEK, MEKi) ha migliorato significativamente la sopravvivenza complessiva, cioè la durata della sopravvivenza, e la sopravvivenza libera da progressione, ovvero il tempo che trascorre dalla cura all'eventuale ripresa della malattia. Tuttavia, entro il primo anno di terapia si sviluppa la resistenza nella metà dei pazienti. Diverse nuove alterazioni genetiche che partecipano alla resistenza acquisita a BRAFi/MEKi sono state descritte. Inoltre negli ultimi anni i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sullo stress ossidativo come una forza importante nell'indurre mutazioni genetiche e nel controllare l'espressione genica anche nella progressione del melanoma. Nel presente studio, indagheremo in diversi modelli sperimentali (in vitro: colture cellulari di cellule di melanoma sensibili e resistenti; ex vivo: analisi su campioni di pazienti affetti da melanoma) i meccanismi legati allo stress ossidativo coinvolti nella resistenza acquisita a BRAFi/MEKi nel melanoma. Questo studio può portare all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici. La loro modulazione, anche attraverso l'impiego di nanoparticelle, potrà dare un contributo significativo allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i pazienti di melanoma resistenti ai farmaci BRAFi/MEKi.