Il nostro gruppo di ricerca studia il ruolo dello stress ossidativo nel cancro. Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono costantemente generate all'interno delle cellule del nostro corpo. In condizioni fisiologiche, la rimozione dei ROS in eccesso è ottenuta mediante un efficiente sistema antiossidante. Bassi livelli di ROS possono partecipare al mantenimento delle funzioni fisiologiche. Tuttavia, quando i ROS sono prodotti in eccesso o non eliminati efficacemente per una riduzione delle difese antiossidanti, si instaura la condizione di stress ossidativo. È stato dimostrato che lo stress ossidativo partecipa ad un'ampia gamma di malattie, comprese le malattie neurodegenerative o cardiovascolari, il diabete mellito, l’aterosclerosi ed il cancro. La produzione di ROS è elevata nelle cellule tumorali. Queste specie reattive possono indurre la mutazione del DNA e sono coinvolte nella progressione del tumore. Tuttavia le cellule tumorali aumentano i loro sistemi antiossidanti per proteggere le cellule dai danni da stress ossidativo, favorendo così la loro sopravvivenza. Questo processo di adattamento provoca la nascita di sub-cloni più aggressivi, che possono essere, ad esempio, più resistenti ai farmaci chemioterapici. In questo scenario complesso, una comprensione completa del ruolo dello stress ossidativo nelle malattie tumorali garantirà lo sviluppo di terapie sempre più efficaci.

Il ruolo dello stress ossidativo nel meccanismo della resistenza acquisita da BRAFi/MEKi nel melanoma

Settore: 06/A2 Patologia Generale e Patologia Clinica, SSD MED/04 – Patologia Generale

Ente finanziatore: Fondi Locali Università degli Studi di Torino

Partecipanti: Il gruppo di ricerca comprende: Dott.ssa Stefania Pizzimenti (Ricercatrice Universitaria, Principal Investigator), Dott.ssa Marie Angele Cucci (Tecnico della ricerca) e Dott.ssa Margherita Grattarola (dottoranda). Il gruppo per questo progetto collabora con la Dott.ssa Chiara Dianzani e la sua dottoranda Chiara Monge (Dip. Scienza e Tecnologia del Farmaco, Unito), il Dott. Simone Ribero (Dip. Scienze Mediche, Sezione di Dermatologia, Unito) e la Prof.ssa Roberta Cavalli (Dip. Scienza e Tecnologia del Farmaco, Unito).

Abstract: Il melanoma è il tumore della pelle più aggressivo con la prognosi più sfavorevole. Circa la metà dei melanomi porta una mutazione nel gene BRAF, che codifica per un enzima che, insieme al MEK, è coinvolto nella proliferazione cellulare. L'uso di inibitori specifici nei confronti della proteina mutata BRAF (inibitore di BRAF, BRAFi) e della proteina MEK (inibitore di MEK, MEKi) ha migliorato significativamente la sopravvivenza complessiva, cioè la durata della sopravvivenza, e la sopravvivenza libera da progressione, ovvero il tempo che trascorre dalla cura all'eventuale ripresa della malattia. Tuttavia, entro il primo anno di terapia si sviluppa la resistenza nella metà dei pazienti. Diverse nuove alterazioni genetiche che partecipano alla resistenza acquisita a BRAFi/MEKi sono state descritte. Inoltre negli ultimi anni i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sullo stress ossidativo come una forza importante nell'indurre mutazioni genetiche e nel controllare l'espressione genica anche nella progressione del melanoma. Nel presente studio, indagheremo in diversi modelli sperimentali (in vitro: colture cellulari di cellule di melanoma sensibili e resistenti; ex vivo: analisi su campioni di pazienti affetti da melanoma) i meccanismi legati allo stress ossidativo coinvolti nella resistenza acquisita a BRAFi/MEKi nel melanoma. Questo studio può portare all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici. La loro modulazione, anche attraverso l'impiego di nanoparticelle, potrà dare un contributo significativo allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i pazienti di melanoma resistenti ai farmaci BRAFi/MEKi.