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Oxidative stress and chemoresistance

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Attività

Our research group studies the role of oxidative stress in cancer. Reactive oxygen species (ROS) are constantly generated inside the cells of our body. In physiological conditions, the removal of the excess ROS is achieved by an efficient antioxidative system. At low levels, ROS can participate in maintaining physiological functions. However, when ROS are over-produced or not effectively eliminated because of impaired antioxidant defences, the condition of oxidative stress is then established. Oxidative stress has been shown to participate in a wide range of diseases, including neurodegenerative or cardiovascular diseases, diabetes mellitus, atherosclerosis, and cancer.The production of ROS is elevated in cancer cells. These reactive species can induce DNA mutation and are involved in tumour progression. However, cancer cells usually increase their antioxidant systems to protect cells from oxidative stress damage and favour their survival. This adaptative process elicits the rise of more aggressive subclones, which can be even more resistant to chemotherapeutic drugs. In this complex scenario, a complete understanding of the role of oxidative stress in cancer disease will ensure the development of increasingly effective therapies.

Ongoing project

The role of oxidative stress in the mechanism of BRAFi/MEKi acquired resistance in melanoma

Sector: 06/A2 General Pathology and Clinical Pathology, SSD MED/04 – General Pathology

Funding: Local Funds University of Turin

Participants: The research group includes: Dr. Stefania Pizzimenti (University Researcher, Principal Investigator); Dr. Marie Angele Cucci  (Research Technician); Ms. Margherita Grattarola (PhD Student). The team for this project collaborates with Dr. Chiara Dianzani and her PhD Student Chiara Monge (Dep. Scienza e Tecnologia del Farmaco, Unito), Dr. Simone Ribero (Dep. Medical Sciences, Section of Dermatology,  Unito), Prof. Roberta Cavalli (Dep. Scienza e Tecnologia del Farmaco, Unito).

Abstract: Melanoma is the most aggressive skin cancer with the poorest prognosis. Approximately half of the melanomas carry a mutation in the gene BRAF, which encodes for an enzyme that, together with MEK, is involved in cell proliferation. The use of specific inhibitors towards the mutated protein BRAF (BRAF inhibitor, BRAFi) and the protein MEK (MEK inhibitor, MEKi) has significantly improved progression-free and overall survival. Nevertheless, resistance still develops within the first year of therapy in half of the patients. Several new genetic alterations have been described to participate in the acquired BRAFi/MEKi resistance. Moreover, in recent years, researchers have focused their attention on oxidative stress as a major force in eliciting genetic mutations and controlling gene expression also in melanoma progression.

In the present study, we will investigate in several experimental models (in vitro: cell culture of sensitive and resistant melanoma cells; ex-vivo: analyses on specimens from melanoma patients) the oxidative stress-related mechanisms involved in the acquired BRAFi/MEKi resistance in melanoma. This study may lead to the identification of new therapeutic targets. Their modulation, also through the employment of nanocarriers, will hopefully make a significant contribution to the development of new therapeutic strategies for melanoma patients resistant to BRAFi/MEKi drugs.

Il nostro gruppo di ricerca studia il ruolo dello stress ossidativo nel cancro. Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono costantemente generate all'interno delle cellule del nostro corpo. In condizioni fisiologiche, la rimozione dei ROS in eccesso è ottenuta mediante un efficiente sistema antiossidante. Bassi livelli di ROS possono partecipare al mantenimento delle funzioni fisiologiche. Tuttavia, quando i ROS sono prodotti in eccesso o non eliminati efficacemente per una riduzione delle difese antiossidanti, si instaura la condizione di stress ossidativo. È stato dimostrato che lo stress ossidativo partecipa ad un'ampia gamma di malattie, comprese le malattie neurodegenerative o cardiovascolari, il diabete mellito, l’aterosclerosi ed il cancro. La produzione di ROS è elevata nelle cellule tumorali. Queste specie reattive possono indurre la mutazione del DNA e sono coinvolte nella progressione del tumore. Tuttavia le cellule tumorali aumentano i loro sistemi antiossidanti per proteggere le cellule dai danni da stress ossidativo, favorendo così la loro sopravvivenza. Questo processo di adattamento provoca la nascita di sub-cloni più aggressivi, che possono essere, ad esempio, più resistenti ai farmaci chemioterapici. In questo scenario complesso, una comprensione completa del ruolo dello stress ossidativo nelle malattie tumorali garantirà lo sviluppo di terapie sempre più efficaci.

Il ruolo dello stress ossidativo nel meccanismo della resistenza acquisita da BRAFi/MEKi nel melanoma

Settore: 06/A2 Patologia Generale e Patologia Clinica, SSD MED/04 – Patologia Generale

Ente finanziatore: Fondi Locali Università degli Studi di Torino

Partecipanti: Il gruppo di ricerca comprende: Dott.ssa Stefania Pizzimenti (Ricercatrice Universitaria, Principal Investigator), Dott.ssa Marie Angele Cucci (Tecnico della ricerca) e Dott.ssa Margherita Grattarola (dottoranda). Il gruppo per questo progetto collabora con la Dott.ssa Chiara Dianzani e la sua dottoranda Chiara Monge (Dip. Scienza e Tecnologia del Farmaco, Unito), il Dott. Simone Ribero (Dip. Scienze Mediche, Sezione di Dermatologia, Unito) e la Prof.ssa Roberta Cavalli (Dip. Scienza e Tecnologia del Farmaco, Unito).

Abstract: Il melanoma è il tumore della pelle più aggressivo con la prognosi più sfavorevole. Circa la metà dei melanomi porta una mutazione nel gene BRAF, che codifica per un enzima che, insieme al MEK, è coinvolto nella proliferazione cellulare. L'uso di inibitori specifici nei confronti della proteina mutata BRAF (inibitore di BRAF, BRAFi) e della proteina MEK (inibitore di MEK, MEKi) ha migliorato significativamente la sopravvivenza complessiva, cioè la durata della sopravvivenza, e la sopravvivenza libera da progressione, ovvero il tempo che trascorre dalla cura all'eventuale ripresa della malattia. Tuttavia, entro il primo anno di terapia si sviluppa la resistenza nella metà dei pazienti. Diverse nuove alterazioni genetiche che partecipano alla resistenza acquisita a BRAFi/MEKi sono state descritte. Inoltre negli ultimi anni i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sullo stress ossidativo come una forza importante nell'indurre mutazioni genetiche e nel controllare l'espressione genica anche nella progressione del melanoma. Nel presente studio, indagheremo in diversi modelli sperimentali (in vitro: colture cellulari di cellule di melanoma sensibili e resistenti; ex vivo: analisi su campioni di pazienti affetti da melanoma) i meccanismi legati allo stress ossidativo coinvolti nella resistenza acquisita a BRAFi/MEKi nel melanoma. Questo studio può portare all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici. La loro modulazione, anche attraverso l'impiego di nanoparticelle, potrà dare un contributo significativo allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i pazienti di melanoma resistenti ai farmaci BRAFi/MEKi.

Prodotti della ricerca

Ambrosio L, Argenziano M, Cucci MA, Grattarola M, de Graaf IAM, Dianzani C, Barrera G, Sánchez Nieves J, Gomez R, Cavalli R, Pizzimenti S. Carbosilane Dendrimers Loaded with siRNA Targeting Nrf2 as a Tool to Overcome Cisplatin Chemoresistance in Bladder Cancer Cells. Antioxidants (Basel). 2020, 9, 993.

Barrera G, Cucci MA, Grattarola M, Dianzani C, Muzio G, Pizzimenti S. Control of Oxidative Stress in Cancer Chemoresistance: Spotlight on Nrf2 Role. Antioxidants (Basel). 2021, 10, 510.

Grattarola M, Cucci MA, Roetto A, Dianzani C, Barrera G, Pizzimenti S. Post-translational down-regulation of Nrf2 and YAP proteins, by targeting deubiquitinases, reduces growth and chemoresistance in pancreatic cancer cells. Free Radic Biol Med. 2021,  174, 202.

Pizzimenti S, Ribero S, Cucci MA, Grattarola M, Monge C, Dianzani C, Barrera G, Muzio G. Oxidative Stress-Related Mechanisms in Melanoma and in the Acquired Resistance to Targeted Therapies. Antioxidants (Basel). 2021, 10, 1942.

Argenziano M, Bessone F, Dianzani C, Cucci MA, Grattarola M, Pizzimenti S*, Cavalli R* Ultrasound-Responsive Nrf2-Targeting siRNA-Loaded Nanobubbles for Enhancing the Treatment of Melanoma. Pharmaceutics 2022, 14, 341. * co-last authors

Ultimo aggiornamento: 14/02/2022 17:11
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