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Laboratory for Nutrition and Metabolic Disorders Research

Componenti

Attività

Research group

DSCB Unit of Experimental Medicine and Clinical Pathology

Manuela Aragno, PA

Raffaella Mastrocola, Tecnico della Ricerca, Docente a contratto

Eleonora Aimaretti, PhD Student 

Chiara Rubeo, Tesista magistrale Scienze Biologiche

Research activity

Our research activity is been mainly focused on the role of advanced glycation end products (AGEs), oxidative stress and inflammation  in the development of chronic diseases. AGEs are reactive metabolites deriving from exogenous sources or endogenous reactions between reducing sugars or fats and proteins. The tissue accumulation of AGEs is a hallmark of physiological ageing and is correlated to the gradual development of a low grade chronic inflammation, the so called “inflammaging” taking part in most of the age-related diseases.  Recently we demonstrated that adult survivors of pediatric cancer which have been exposed to chemotherapy and radiotherapy in the youth display higher levels of plasma AGEs and AGEreceptors, as well as an altered plasma inflammatory and lipid profile that may be involved in the increased risk for early cardiovascular events extensively reported in cancer survivors.

We previously demonstrated in different models  in animals models of diet-induced metabolic diseases that AGEs are critical drivers of alterations in many aspects of glucose and lipid metabolism, contributing, through direct and indirect mechanisms, to a general pro-inflammatory condition and energy metabolism impairment thanks to inter-organs crosstalk involving the gut, the liver, the kidney and the brain, thus suggesting their potential role in age-related morbidities, ranging from cardiovascular to neurodegenerative diseases.

The main object of our research is to evaluate molecular pathways affected by AGEs that are responsible for the onset of premature age-related diseases (i.e. epigenetic modifications of genes involved in pro-inflammatory/defensive pathways; mitochondrial dysfunction)

ONGOING PROJECTS

Advanced glycation end products and their related signaling cascades in adult survivors of childhood Hodgkin lymphoma: A possible role in the onset of late complications

Disciplinary Scientific Sector: 06/A2 SSD MED/04

Fundings: CRT Foundation

Partecipants: Prof. Massimo Collino dott.ssa  Elisa Porchietto, dott.ssa Debora Collotta ; dott. Carlo Murzio, PhD student (dept Neurosciences);    Prof. Claudio Medana and Dott.ssa Federica Dal Bello (dept  Molecular Biotechnology and Health Sciences); Dr. E Brignardello and Dr. F

Felicetti, (Transition Unit for Childhood Cancer Survivors, Città della Salute e della Scienza Hospital, Turin.)

Hodgkin lymphoma (HL) is today one of the most curable pediatric cancers. Premature aging has been proposed as a paradigm to explain the onset of long-term complications in these subjects. High levels of advanced glycation end products (AGEs), together with chronic inflammation and oxidative unbalance, have been shown to be among the main factors contributing to aging. The present study aims to evaluate glycoxydation, inflammatory status, and oxidative stress in plasma and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) obtained from 20 adult survivors of pediatric HL and 40 age- and sex-matched healthy controls. AGEs plasma levels, expressed as Nϵcarboxymethyl-lysine and methylglyoxal hydroimidazolone, were markedly higher in HL survivors than in healthy subjects. HL survivors also showed a condition of higher oxidative stress and an impairment of antioxidant defenses in survivors. This pro-oxidative condition led to an increases of inflammatory state in PBMC. Finally, the expression of the receptors for AGEs in PBMC confirmed the dysregulated AGE pathways. The consequent activation of the receptor for AGEs leads to the persistent activation of intracellular signaling toward inflammation. These results suggest that the co-existence of AGEs accumulation, unbalanced oxidative status, and inflammation could play a role in the onset of late complications in HL survivors.

Endocannabinoid system and sphingolipid metabolism in diabetic complications development: role of advanced glycation end products

Disciplinary Scientific Sector: 06/A2 SSD MED/04 - General Pathology

Fundings: Università degli Studi di Torino, finanziamento della Ricerca Locale (RILO); European

Foundation for the Study of Diabetes (EASD); Italian Ministry of Education, University and Research (grant ID SALIVAGES, ERA HDHL)

Participants: Dept. Clinical and Biological Sciences: Dr. Raffaella Mastrocola, PI, in collaboration with the University of Maastricht, Dept. of Internal Medicine: Prof. Casper Schalkwijk, Dr. Kristiaan Wouters, Dr. Jean Scheijen; Dept. of Medical Sciences: Prof. Gabriella Gruden, Dr. Federica Barutta, Dr. Stefania Bellini; Dept. of Neurosciences: Prof. Massimo Collino, Dr. Debora Collotta, Dr. Elisa Porchietto; Dept. of Molecular Biotechnology and Health Sciences: Dr. Federica Dal Bello.

The endocannabinoid system (ECS) plays an important role in obesity, insulin resistance and diabetes, as well as in diabetes complications. We previously demonstrated the implication of the ECS in the pathogenesis of diabetic nephropathy and the efficacy of the therapy with cannabinoid receptor type 1 (CB1R) antagonist and cannabinoid receptor type 2 (CB2R) agonist. Indeed, CB1R and CB2R exert opposite downstream effects, pro- and anti-inflammatory, respectively, when activated by their ligands. Moreover, CBRs can modulate sphingolipid metabolism leading to accumulation of intermediates provided of peculiar biological actions, including activation of inflammation and lipogenesis.

Indeed, we recently reported that in diet-induced diabetes sphingolipid metabolism is deeply altered and that the accumulation of advanced glycation endproducts (AGEs) is responsible for this unbalance. However, the molecular mechanisms by which AGEs affect expression and activation of enzymes responsible for the modulation of sphingolipid metabolism are completely unknown.  Our hypothesis is that AGEs may act as CBRs ligands activating the endocannabinoid system, thus interfering on sphingolipid metabolism.

The present project is thus aimed at: 1) clarifying the relationship between activation of CBRs and alteration of sphingolipid metabolism and their contribution to the pathogenesis of diabetes complications; 2) investigating the role of AGEs in the activation of ECS in different models of type 1 and type 2 diabetes. To assess our hypothesis, we will take advantage of treatments of diabetic animals with either AGEs-inhibitors or CBRs agonists/antagonists and we will analyze metabolic and inflammatory parameters in target tissues of diabetes complications.

ATTIVITÀ DI RICERCA

La nostra attività di ricerca si è concentrata principalmente sul ruolo dei prodotti terminali della glicazione avanzata (AGE), dello stress ossidativo e dell'infiammazione nello sviluppo di malattie croniche. Gli AGE sono metaboliti reattivi derivanti da fonti esogene o reazioni endogene tra zuccheri riducenti o grassi e proteine. L'accumulo tissutale di AGE è un segno distintivo dell'invecchiamento fisiologico ed è correlato allo sviluppo graduale di un'infiammazione cronica di basso grado, la cosiddetta “meta infiammazione” che è presente nella maggior parte delle malattie legate all'età.

Recentemente abbiamo dimostrato che gli adulti sopravvissuti al linfoma di Hodgkin in età pediatrica che sono stati esposti a chemioterapia e radioterapia  mostrano livelli più elevati di AGE plasmatici, nonché un profilo infiammatorio e lipidico plasmatico alterato che pu  essere correlato all’'aumentato rischio cardiovascolare precoce ampiamente riportato nei sopravvissuti al linfoma. Abbiamo precedentemente dimostrato, in diversi modelli animali di malattie metaboliche indotte da dieta che gli AGE sono determinanti critici delle alterazioni del metabolismo del glucosio e dei lipidi, contribuendo, attraverso meccanismi diretti e indiretti, ad una condizione pro-infiammatoria sistemica e al deterioramento del metabolismo energetico grazie al cross-talk tra i vari organi, suggerendo così un loro potenziale ruolo nelle differenti morbilità legate all'età, che vanno dalle malattie cardiovascolari a quelle neurodegenerative.

L'obiettivo principale della nostra ricerca è valutare le vie molecolari utilizzate dagli AGE che sono responsabili dell'insorgenza di un invecchiamento precoce, non attribuibile all’età anagrafica (es. modificazioni epigenetiche di geni coinvolti nelle vie proinfiammatorie/difensive; disfunzione mitocondriale).

PROGETTI IN CORSO

Complicanze tardive in giovani adulti curati per linfoma di Hodgkin in età pediatrica: ruolo dei prodotti di glicazione avanzata

Settore Scientifico Disciplinare: 06/A2SSD MED/04

Ente finanziatore: Fondazione CRT

Partecipanti: Prof. Massimo Collino (Dip. Neuroscienze), dott.ssa  Elisa Porchietto, dott.ssa Debora Collotta ; dott. Carlo Murzio Dottorandi di Ricerca; Prof. Claudio Medana e  Dott.ssa Federica Dal Bello (Dip.  Molecular Biotechnology and Health Sciences);   Dr. E Brignardello and Dr. F Felicetti, SSD Unità di Transizione per Neoplasie Curate in Età Pediatrica dell'AOUM

Il linfoma di Hodgkin (HL) è oggi uno dei tumori pediatrici più facilmente curabile. L'invecchiamento precoce è stato proposto per spiegare l'insorgenza di complicanze a lungo termine in questi soggetti. È stato dimostrato in letteratura  che alti livelli di prodotti  della glicazione avanzata (AGE), insieme all'infiammazione cronica e allo squilibrio ossidativo, sono tra i principali fattori che contribuiscono all'invecchiamento. Il presente studio mira a valutare la glicossidazione, lo stato infiammatorio e lo stress ossidativo nel plasma e nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) ottenute da 20 sopravvissuti adulti di HL pediatrico e 40 controlli sani abbinati per età e sesso. I livelli plasmatici di AGEs, espressi come Nϵ-carbossimetil-lisina e metilgliossaleidroimidazolone, erano marcatamente più alti nei sopravvissuti all'HL rispetto ai soggetti sani. I sopravvissuti all'HL hanno anche mostrato una condizione di maggiore stress ossidativo ed una compromissione delle difese antiossidanti . Questa condizione pro-ossidante sembra correlata ad un aumento dello stato infiammatorio nei PBMC. Infine, l'espressione dei recettori per gli AGE nei

PBMC ha confermato un’ alterazione del segnale causato dagli alti livelli di AGE osservati.  La conseguente attivazione del recettore porta ad un’attivazione persistente del segnale intracellulare verso l’istaurarsi si uno stato cronico di infiammazione. Questi risultati suggeriscono che la coesistenza di accumulo di AGE, stato ossidativo sbilanciato ed  infiammazione potrebbe svolgere un ruolo nell'insorgenza di complicanze tardive nei sopravvissuti all'HL.

Sistema endocannabinoide e metabolismo degli sfingolipidi nello sviluppo delle complicanze diabetiche: ruolo dei prodotti finali della glicazione avanzata

Settore Scientifico Disciplinare: 06/A2 SSD MED/04 - Patologia Generale

Finanziamenti: Università degli Studi di Torino, finanziamento della Ricerca Locale (RILO); Fondazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD); Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca (borsa ID SALIVAGES, ERA HDHL)

Partecipanti: Dip. Scienze Cliniche e Biologiche: Dott.ssa Raffaella Mastrocola, PI, in collaborazione con l'Università di Maastricht, Dip. di Medicina Interna: Prof. Casper Schalkwijk, Dr. Kristiaan Wouters, Dr. Jean Scheijen; Dip. di Scienze Mediche: Prof. Gabriella Gruden, Dott.ssa Federica Barutta, Dott.ssa Stefania Bellini; Dip. di Neuroscienze: Prof. Massimo Collino, Dott.ssa Debora Collotta, Dott.ssa Elisa Porchietto; Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze della Salute: Dott.ssa Federica Dal Bello.

Il sistema degli endocannabinoidi (ECS) svolge un ruolo importante nell'obesità, nell’insulinoresistenza e nel diabete, nonché nelle complicanze del diabete. In precedenza abbiamo dimostrato l'implicazione dell'ECS nella patogenesi della nefropatia diabetica e l'efficacia della terapia con antagonisti del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1R) e agonisti del recettore dei cannabinoidi di tipo 2 (CB2R). Infatti, CB1R e CB2R esercitano effetti opposti, rispettivamente pro- e antiinfiammatori, quando attivati dai loro ligandi. Inoltre, i CBR possono modulare il metabolismo degli sfingolipidi portando all'accumulo di intermedi dotati di peculiari azioni biologiche, inclusa l'attivazione dell'infiammazione e della lipogenesi.

Infatti, abbiamo recentemente riportato che nel diabete indotto dalla dieta il metabolismo degli sfingolipidi è profondamente alterato e che l'accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) è responsabile di questo squilibrio. Tuttavia, i meccanismi molecolari attraverso i quali gli AGE influenzano l'espressione e l'attivazione degli enzimi responsabili della modulazione del metabolismo degli sfingolipidi sono completamente sconosciuti.

La nostra ipotesi è che gli AGE possano agire come ligandi dei CBR attivando il ECS, interferendo così sul metabolismo degli sfingolipidi.

Il presente progetto è quindi volto a: 1) chiarire la relazione tra l’attivazione dei CBR e l’alterazione del metabolismo degli sfingolipidi e il loro contributo alla patogenesi delle complicanze del diabete; 2) indagare il ruolo degli AGE nell'attivazione dell'ECS in diversi modelli di diabete di tipo 1 e di tipo 2. Per valutare la nostra ipotesi, ci avvarremo di trattamenti degli animali diabetici con inibitori degli AGE o agonisti/antagonisti dei CBR e analizzeremo i parametri metabolici e infiammatori nei tessuti bersaglio delle complicanze del diabete.


 

Prodotti della ricerca

Scientific Publications related to research

  1. Felicetti F, Aimaretti E, Dal Bello F, Gatti F, Godono A, Saba F, Einaudi G, Collino M, Fagioli F, Aragno M, Brignardello E. Advanced glycation end products and their related signaling cascades in adult survivors of childhood Hodgkin lymphoma: A possible role in the onset of late complications. Free Radic Biol Med. 2022 Jan;178:76-82. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.11.036. Epub 2021 Nov 30.
  2. Chimienti G, Orlando A, Russo F, D'Attoma B, Aragno M, Aimaretti E, Lezza AMS, Pesce V. The Mitochondrial Trigger in an Animal Model of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Genes (Basel). 2021 Sep 18;12(9):1439.
  3. Mastrocola R, Dal Bello F, Cento AS, Gaens K, Collotta D, Aragno M, Medana C, Collino M, Wouters K, Schalkwijk CG. Altered hepatic sphingolipid metabolism in insulin resistant mice: Role of advanced glycation endproducts. Free Radic Biol Med. 2021 Jun;169:425-435. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.04.028.
  4. Mastrocola R, Collotta D, Gaudioso G, Le Berre M, Cento AS, Ferreira Alves G, Chiazza F, Verta R, Bertocchi I, Manig F, Hellwig M, Fava F, Cifani C, Aragno M, Henle T, Joshi L, Tuohy K, Collino M. Effects of Exogenous Dietary Advanced Glycation End Products on the Cross-Talk Mechanisms Linking Microbiota to Metabolic Inflammation. Nutrients. 2020 Aug 19;12(9):2497. doi: 10.3390/nu12092497.
  5. Aragno M, Mastrocola R. Dietary Sugars and Endogenous Formation of Advanced Glycation Endproducts: Emerging Mechanisms of Disease Nutrients. 2017,9(4). pii: E385.

Allegati

  • Allegato (0.2 MB)
  • Ultimo aggiornamento: 15/02/2022 11:11
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