Vai al contenuto principale
Coronavirus: aggiornamenti per la comunità universitaria / Coronavirus: updates for UniTo Community

IMMAGINE
NON DISPONIBILE

Iron Metabolism

Iron Metabolism

Componenti

Attività

The group is involved in genetic and phenotypic analysis  of iron metabolism disorders, in particular in the study of the autosomal recessive genetic disorder called Hereditary Hemochromatosis type 2 (HH2) due to the inactivation of the Transferrin Receptor 2 gene (Tfr2). This research is exerted exploiting the availability of animal models of the disease and developing new ones in collaboration con with Italian and foreign research group. The Tfr2 mouse models available at DSCB present a very specific Tfr2 gene inactivation that takes in account the specific function of the two Tfr2 isoforms (alpha and beta), that are significantly produced in different cell types and respond to different stimuli.

Furthermore, having the PI a clinical appointment as Geneticist with the San Luigi Gonzaga Hospital, a translational line of research has been set to study iron metabolism modulation and perturbation in different genetic and acquired disorders as hemoglobinopathies, myelodysplastic syndromes and cancer.

Ongoing projects

Sector: MED03- basic research

Funding: RILO

Participants: Antonella Roetto PhD, Mariarosa Mezzanotte PhD, Patrizia Falco (Tesista) Anna Gervasi (Tesista) Silvia Losardo (Tesista)

Abstract Very few is known about iron regulation in Central Nervous System, but it has been proved that iron increases during aging in different brain regions, particularly in  brain areas more vulnerable to age-dependent neurodegeneration, and that some neurodegenerative disorders such as Parkinson and Alzheimer diseases, are associated with inappropriate iron accumulation.

The main systemic iron regulator is Hepcidin (Hepc), a peptide mainly produced by hepatocytes that bind and inactivates  the cellular iron exporter Ferroportin 1 (Fpn1), causing an iron retention in the cells.

The characterization of CNS iron metabolism during mice physiologic aging, to unravel a possible involvement of Hepc/Fpn1 pathway has been started.

Iron increases during aging, specifically in hippocampus and cerebral cortex and this phenomenon triggers neuro inflammatory and oxidative stress processes, together with a remarkable astrocytes activation in these regions.

The Hepc/Fpn1 pathway results to be activated in old animals and neurons and astrocytes respond differently to iron excess.

Sector: MED03- basic research

Funding: RILO

Participants: Antonella Roetto PhD, Mariarosa Mezzanotte PhD, Patrizia Falco (Tesista) Anna Gervasi (Tesista) Silvia Losardo (Tesista)

Abstract: The aim of this project is the production of two new lines of genetically modified mice with simultaneous inactivation of two genes encoding for proteins essential for the maintenance of iron homeostasis (Hfe/Tfr2-KOhep e Hfe/Tfr2-KOmacr) together with a third line with a selective inactivation of the Tfr2 gene in liver cells (hepatocytes).

Hfe and Tfr2 are both genes whose inactivation in humans causes two genetic iron overload disorders, Hereditary Hemochromatosis (HH) type 1 and 3. The phenotype of these three new murine lines will be analyzed at macroscopic, behavioral and molecular levels at all stages of life, specifically in both sexes and in baseline conditions, as well as after treatments aimed at modulating the amount of iron available in the body.

Il gruppo è coinvolto negli studi genetici e fenotipici dei disturbi del metabolismo del ferro, in particolare nello studio dell'Emocromatosi Ereditaria di tipo 2 (HH2) una malattia genetica recessiva provocata da mutazioni che compromettono la funzionalità del gene che codifica per il recettore della Transferrina di tipo 2 (Tfr2). Questa ricerca si esplica sfruttando la disponibilità di modelli animali della malattia e sviluppandone di nuovi in collaborazione con gruppi di ricerca italiani e stranieri. I modelli murini di Tfr2 disponibili nel DSCB presentano inattivazioni del gene Tfr2 molto specifiche che tengono conto della diversità citologica, tissutale e funzionale delle due isoforme del gene (Tfr2 alfa e beta).

Inoltre, dal momento che il PI è in possesso di una convenzione come Biologa Genetista con l'AOU San Luigi Gonzaga, è stata pianificata una linea di ricerca traslazionale per studiare la modulazione del metabolismo del ferro e la sua alterazione in diversi disturbi genetici e acquisiti come le emoglobinopatie, le sindromi mielodisplastiche ed il cancro.

Progetti in corso

Sector: MED03- ricerca di base

Funding: RILO

Participants: Antonella Roetto PhD, Mariarosa Mezzanotte PhD, Patrizia Falco (Tesista) Anna Gervasi (Tesista) Silvia Losardo (Tesista)

Abstract: Si sa molto poco sulla regolazione del ferro nel sistema nervoso centrale (SNC), ma è stato dimostrato che il ferro aumenta durante l'invecchiamento in diverse regioni del cervello, in particolare nelle aree del cervello più vulnerabili alla neurodegenerazione dipendente dall'età e che alcuni disturbi neurodegenerativi, come il Morbo di Parkinson e la Malattia di Alzheimer, sono associati ad un accumulo inappropriato di ferro.

Il principale regolatore sistemico del ferro è l'epcidina (Hepc), un peptide prodotto principalmente dagli epatociti che lega e disattiva l'esportatore cellulare di ferro denominato Ferroportina 1 (Fpn1), causando di fatto una ritenzione di ferro nelle cellule.

Si è iniziato a caratterizzare il metabolismo del ferro durante l'invecchiamento fisiologico dei topi, al fine di evidenziare un eventuale coinvolgimento della via Hepc/Fpn1 nel metabolismo cerebrale del ferro durante l’invecchiamento.

In effetti, il ferro aumenta durante l'invecchiamento, in particolare nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale, e ciò innesca processi di stress neuroinfiammatorio e ossidativo, insieme ad una notevole attivazione delle cellule astrocitarie di queste aree cerebrali.

Il sistema Hepc/Fpn1 risulta attivato negli animali vecchi e i neuroni e rispondono in modo diverso all'eccesso di ferro rispetto agli astrociti, immagazzinandolo ed esportandolo rispettivamente.

Settore: MED03- ricerca di base

Ente finanziatore: RILO

Partecipanti al progetto: Antonella Roetto PhD, Mariarosa Mezzanotte PhD, Patrizia Falco (Tesista) Anna Gervasi (Tesista) Silvia Losardo (Tesista)

Abstract: Scopo di questo progetto è la produzione di due nuove linee di topi geneticamente modificati con l’inattivazione contemporanea di due geni, Tfr2 e Hfe, che codificano per proteine essenziali per il mantenimento dell’omeostasi del ferro in due specifici tipi cellulari che rivestono un ruolo essenziale nella regolazione marziale dell’organismo, ossia le cellule del fegato (epatociti) o le cellule del sistema reticolo endoteliale (monociti e macrofagi). Inoltre, è stata generata una terza linea murina con inattivazione selettiva del gene Tfr2 negli epatociti.

Hfe e Tfr2 sono entrambi geni la cui compromissione nell’uomo provoca due malattie genetiche da sovraccarico di ferro gene, l’Emocromatosi Ereditaria (HH) di tipo 1, molto comune, e di tipo 3, più rara ma più grave eccon età di insorgenza più bassa. Il fenotipo di queste tre nuove linee murine sarà analizzato a livello macroscopico, comportamentale e molecolare in tutte le fasi principali della vita, specificamente nei due sessi e in condizioni basali, nonché in seguito a trattamenti finalizzati a modulare la quantità di ferro disponibile per l’organismo.

Prodotti della ricerca

Iron Overload, Oxidative Stress, and Ferroptosis in the Failing Heart and Liver.
Mancardi D, Mezzanotte M, Arrigo E, Barinotti A, Roetto A.
Antioxidants (Basel). 2021 Nov 24;10(12):1864. doi: 10.3390/antiox10121864.

The Functional Versatility of Transferrin Receptor 2 and Its Therapeutic Value.
Roetto A, Mezzanotte M, Pellegrino RM.
Pharmaceuticals (Basel). 2018 Oct 23;11(4):115. doi: 10.3390/ph11040115.

TFR2-Related Hereditary Hemochromatosis.
De Gobbi M, Roetto A.
2005 Aug 29 [updated 2018 Feb 15]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022.
PMID: 20301523

Transferrin Receptor 2 Dependent Alterations of Brain Iron Metabolism Affect Anxiety Circuits in the Mouse.
Pellegrino RM, Boda E, Montarolo F, Boero M, Mezzanotte M, Saglio G, Buffo A, Roetto A.
Sci Rep. 2016 Aug 1;6:30725. doi: 10.1038/srep30725.

Comparison of 3 Tfr2-deficient murine models suggests distinct functions for Tfr2-alpha and Tfr2-beta isoforms in different tissues.
Roetto A, Di Cunto F, Pellegrino RM, Hirsch E, Azzolino O, Bondi A, Defilippi I, Carturan S, Miniscalco B, Riondato F, Cilloni D, Silengo L, Altruda F, Camaschella C, Saglio G.
Blood. 2010 Apr 22;115(16):3382-9. doi: 10.1182/blood-2009-09-240960. Epub 2010 Feb 23.
PMID: 20179178

Ultimo aggiornamento: 21/02/2022 15:08
Non cliccare qui!