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Mechanisms of autophagy-mediated anticancer drug resistance of breast and liver cancer cells

Componenti

Attività

Breast cancer is the most frequent malignancy in women. It is a highly heterogeneous disease, presenting in four main molecular subtypes: luminal A and B (which express the estrogen or progesterone receptors and account for about 70 % of total cases), Her2 (expressing high levels of human epidermal growth factor receptor, about 15% of cases) and basal-like (expressing neither hormone receptors nor HER2, and for this reason indicated triple-negative BC, about 10-15% of total cases). The treatment depends on the specific subtype and relies on ‘targeted’ therapies for the luminal and HER2 subtypes, or essentially on chemotherapy for the triple-negative. In spite of the effectiveness of both targeted therapies and chemotherapy, by time a significant fraction of BC becomes resistant to anticancer treatments, and turns into a more aggressive and progressive disease.

In the last decade, autophagy has emerged as both a prominent factor accounting for drug resistance of BC and a potential therapeutic target to overcome it. However, the fact that the mechanisms by which autophagy triggers drug resistance in BC cells are still far from completely elucidated restrains the possibility to specifically target it to prevent or revert resistance to anticancer treatments.

The specific aims of the research group are to identify the fine mechanisms by which activated or dysregulated autophagy triggers endocrine resistance in BC cells of the luminal A and B subtypes, and to develop new strategies to inhibit autophagy to restore susceptibility of BC cells to anticancer drugs.

Ongoing projects

Sector: MED/04, General pathology

Funding: University of Torino, Local Research Grants (RiLo).

Participants: Dr. Riccardo Autelli (Tenured Researcher, Principal investigator), Dr. Chiara Actis (Ph.D. student), Dr. Cecilia Boretto (Ph.D student).

Abstract: Autophagy is a phylogenetically conserved catabolic process that, under physiological conditions, accounts for the turnover of cellular components, from the macromolecules to unnecessary or damaged subcellular organelles. Autophagy is an adaptive and cytoprotective response activated in adverse environmental or metabolic conditions, such as nutrient deprivation or exposure to stressing conditions. In normal eukaryotic cells, autophagy plays a key role in preventing neoplastic transformation and cancer development. However, activation of autophagy has been demonstrated to facilitate survival of several types of cancer cells, including breast cancer (BC) ones, and to increase their resistance to anticancer treatments. In this view, autophagy represents an ideal target for therapeutic strategies to prevent the development of drug resistance in cancer cell, or to revert it. However, although the role of autophagy in cancer progression has been demonstrated, there is a significant lack of information on how exactly autophagy triggers drug resistance in BC cells.

We have recently selected a subclone of MCF7 human BC cells resistant to therapeutic concentration of tamoxifen (Tam), a drug which represents the standard first-line treatment for luminal A subtype of BC. Compared to the parental cells, Tam-resistant ones display a greater autophagic flux, a finding that further supports the view that autophagy directly contributes to drug resistance.

Using this experimental model, the project aims at identifying the putative molecular mechanisms by which autophagy triggers drug resistance in BC cells, and at developing molecular approaches to interfere with autophagy to restore Tam susceptibility in drug-resistant cells.

Il carcinoma mammario (CM) è il tumore maligno più frequente nelle donne. È una malattia altamente eterogenea, che si presenta in quattro sottotipi molecolari principali: luminale A e B (che esprimono i recettori degli estrogeni o del progesterone e rappresentano circa il 70 % dei casi totali), Her2 (esprimono livelli elevati di recettore del fattore di crescita epidermico umano, circa 15% dei casi) e basali (non esprimono né recettori ormonali né HER2, per questo motivo designati tripli negativi, circa il 10-15% dei casi totali). Il trattamento dipende dal sottotipo e si basa su terapie mirate per i sottotipi luminale e HER2, o essenzialmente sulla chemioterapia per il triplo negativo. Nonostante l'elevata efficacia sia delle terapie mirate che della chemioterapia, con il tempo una frazione significativa di CM diventa resistente ai trattamenti antitumorali e si trasforma in una malattia più aggressiva e progressiva.

Nell'ultimo decennio, l'autofagia è stata individuata sia come uno dei fattori di resistenza ai farmaci del CM sia come potenziale bersaglio terapeutico per sconfiggerla. Tuttavia, il fatto che i meccanismi mediante i quali l'autofagia determina farmacoresistenza nelle cellule CM non siano ancora ben definiti limita la possibilità di interventi mirati volti a ripristinare la suscettibilità ai farmaci antitumorali.

Gli obiettivi specifici del gruppo di ricerca sono l’identificazione dei meccanismi con cui l'autofagia determina la resistenza endocrina nelle cellule di CM dei sottotipi luminali A e B e lo sviluppo di nuove strategie per inibire l'autofagia per abrogare la farmacoresistenza delle cellule di CM.

Progetti in corso

Sector: MED/04, Patologia generale

Ente finanziatore: Università di Torino, Fondi per la Ricerca Locale (RiLo).

Partecipanti al progetto: Dr. Riccardo Autelli (Ricercatore universitario, responsabile), Dr. Chiara Actis (Dottoranda di Ricerca), Dr. Cecilia Boretto (Dottoranda di Ricerca).

Abstract: L'autofagia è un processo catabolico filogeneticamente conservato; in condizioni fisiologiche garantisce il ricambio dei componenti cellulari, dalle macromolecole agli organuli subcellulari non necessari o danneggiati. L'autofagia è una risposta adattativa e citoprotettiva attivata in condizioni ambientali o metaboliche avverse, come la privazione di nutrienti o l'esposizione a vari stress. Nelle cellule eucariote normali, l'autofagia svolge un ruolo chiave nella prevenzione della trasformazione neoplastica e dello sviluppo del cancro. Tuttavia, è stato dimostrato che l'attivazione dell'autofagia facilita la sopravvivenza di diversi tipi di cellule tumorali, comprese quelle di carcinoma mammario (CM), e ne aumenta la resistenza ai trattamenti antitumorali. In questa prospettiva, l'autofagia rappresenta un obiettivo ideale per prevenire l’insorgenza della farmacoresistenza o per ripristinare la suscettibilità ai farmaci delle cellule tumorali. Sebbene il ruolo dell'autofagia nella progressione neoplastica sia stato ampiamente dimostrato, non è stato sinora chiarito come essa determini la farmacoresistenza nelle cellule di CM.

Abbiamo recentemente selezionato un clone derivato da cellule di CM umano MCF7 resistenti a concentrazioni terapeutiche di tamoxifene (Tam), un farmaco che costituisce il trattamento standard per il sottotipo luminale A di CM. Rispetto alle cellule parentali, quelle resistenti al Tam sono caratterizzate da un maggiore flusso autofagico, che evidenzia come l'autofagia contribuisca alla resistenza ai farmaci.

Utilizzando questo modello sperimentale, il progetto mira a identificare i meccanismi molecolari mediante i quali l'autofagia determina farmacoresistenza nelle cellule di CM e a sviluppare strategie per interferire selettivamente con l'autofagia per ripristinare la suscettibilità al Tam nelle cellule resistenti.

Prodotti della ricerca

Autelli, R.; Costelli, P.; Crepaldi, T.; Penna, F.; Tamagno, E. (2016)
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
https://iris.unito.it/handle/2318/1550759

Ullio, Chiara, Brunk, Ulf T , Urani, Chiara, Melchioretto, Pasquale, Bonelli, Gabriella, Baccino, Francesco M , Autelli, Riccardo (2015)
AUTOPHAGY OF METALLOTHIONEINS PREVENTS TNF-INDUCED OXIDATIVE STRESS AND TOXICITY IN HEPATOMA CELLS.
https://iris.unito.it/handle/2318/1550662

Cannito S, Turato C, Paternostro C, Biasiolo A, Colombatto S, Cambieri I, Quarta S, Novo E, Morello E, Villano G, Cillo U, Fasolato S, Musso T, David E, Tusa I, Rovida E, Autelli R, Smedile A, Cillo U, Pontisso P, Parola M (2015)
Hypoxia up-regulates SERPINB3 through HIF-2? in human liver cancer cells.
https://iris.unito.it/handle/2318/154507

C BOCCA, M IEVOLELLA, R AUTELLI, M MOTTA, L MOSSO, B TORCHIO, F BOZZO, S CANNITO, C PATERNOSTRO, S COLOMBATTO, M PAROLA, A MIGLIETTA (2014)
EXPRESSION OF COX-2 IN HUMAN BREAST CANCER CELLS AS A CRITICAL DETERMINANT OF EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION AND INVASIVENESS.
https://iris.unito.it/handle/2318/139953

C Ullio, J Casas, U T Brunk, G Sala, G Fabriàs, R Ghidoni, G Bonelli, F M Baccino, R Autelli (2013)
LYSOSOMAL MECHANISMS OF DEATH BY TNF IN HEPATOMA CELLS.
https://iris.unito.it/handle/2318/152996

Autelli R, Ullio C, Prigione E, Crepaldi S, Schiavone N, Brunk UT, Capaccioli S, Baccino FM, Bonelli G (2009)
Divergent pathways for TNF and C(2)-ceramide toxicity in HTC hepatoma cells.
https://iris.unito.it/handle/2318/57488

Ultimo aggiornamento: 16/02/2022 14:51