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Obstructive Pulmonary Disease Group

Attività

Obstructive Pulmonary Disease Group focuses its research on clinical and translational study of asthma, severe asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) patients. Clinical research concerns the collection and evaluation of clinical data (onset of symptoms, control tests, exacerbation rate, ER/hospital admission, quality of life, inhaled/OCS/biologic therapy) in relation to comorbidities, lung function test (spirometry and plethysmography) and non-invasive biomarkers in blood and exhaled air (such as FENO) in relation with bronchial inflammatory status (sputum assessment). The translational research is based on the investigation of molecular pathways underlying asthma, severe asthma and COPD pathophysiology in relation to different phenotypes and the identification of diagnostic and prognostic biomarkers obtained from sputum, bronchial biopsies and/or lung resections suitable for precision medicine.

 

Ongoing Projects

Discipline: MED/10 Respiratory Medicine

Financial support: CHIESI FARMACEUTICI SPA

Participants to the project: The research group at Dept. Clinical and Biological Sciences includes Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Associate Professor, Principal Investigator); Dr. Vitina Carriero (Research Fellow); Dr. Francesca Bertolini (Research Fellow); Dr. Elisa Arrigo (PhD student).      

Abstract: Bronchial asthma is a complex and heterogeneous disorder characterized by chronic airway inflammation and variable airflow obstruction. The great heterogeneity of the disorder results in several clinical, biological and pathophysiological phenotypes each of them caused and sustained by specific molecular mechanisms (endotypes), which are responsible for a highly variable response of patients to therapies. Two major groups of asthma phenotypes have been defined, the T2-high and the T2-low asthma. The latter is related to neutrophilic (neutrophilis ≥60% in induced sputum), paucigranulocitic (eosinophils and neutrophils <3% and <60%, respectively in induced sputum) or mixed (eosinophils and neutrophils ≥3% and ≥60%, respectively in induced sputum) inflammation.

This basic knowledge of asthma inflammatory characteristics is not enough to fill the existing gap in the comprehension of the precise mechanisms underlying the T2-low asthma, thus leading to a lack of therapeutic efficacy.

This project aims to identify the possible different pathways that are involved in the pathogenesis of asthma characterized by a neutrophilic inflammation and recognize molecular biomarkers that could characterize neutrophilic asthma phenotype and represent a target for tailored therapy. This investigation will employ immunohistochemistry performed on bronchial biopsies of mild-to-severe asthmatic patients to assess the expression of inflammatory cytokines characterizing the inflammatory profile of neutrophilic asthma.

Discipline: MED/10 Respiratory Medicine

Financial support: SANOFI SPA

Participants to the project: The research group at Dept. Clinical and Biological Sciences includes Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Associate Professor, Principal Investigator); Dr. Vitina Carriero (Research Fellow); Dr. Francesca Bertolini (Research Fellow); Dr. Elisa Arrigo (PhD student). 

Abstract: Asthma can be associated with chronic rhinosinusitis (CRS), resulting in severe and poor-controlled disease. Two CRS phenotypes are distinguished, whether nasal polyps are present (CRSwNP) or not (CRSsNP), the former with a better known inflammatory and immunologic signature (Type 2), the latter being not yet clarified.

The project aims to characterize asthmatic patients with CRS (both CRSwNP and CRSsNP) from a clinical, functional and bio-pathological point of view, and to identify specific biomarkers associated with the two phenotypes. We will perform immunohistochemical staining on bronchial and nasal biopsies of asthmatic patients to evaluate the expression of T2/T3 inflammatory cytokines. This data will be correlate with clinical, functional and biological data. In addition, in vitro experiment will be perform on human bronchial epithelial cells and lung fibroblasts to explore putative pathways that will emerged from immunohystochemical analyses.

Discipline: MED/10 Respiratory Medicine.

Participants to the project: The research group at Dept. Clinical and Biological Sciences includes Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Associate Professor, Principal Investigator); Dr. Vitina Carriero (Research Fellow); Dr. Francesca Bertolini (Research Fellow); Dr. Elisa Arrigo (PhD student).  The team at DSCB for this project collaborates with Dr. Antonino Di Stefano (Specialist in the pathology of COPD, IRCSS Veruno); Dr. Gaetano Caramori (Full Professor of Respiratory Diseases, University of Messina).

Abstract: Bone morphogenic proteins (BMPs) are secreted extracellular matrix proteins belonging to the TGFβ family involved in bone and cartilage formation, organ maturation, vascular biology, inflammation and cancer. Inhibition of BMP4 increases proliferation of tracheal epithelium in mice and exogen BMP4 acts as inhibitor of basal cell proliferation in human nasal epithelial cells. BMP4 also suppresses basal cell proliferation and differentiation “in vitro”. A dynamic expression of BMPs has been reported during epithelial repair. BMP4 also has an anti-inflammatory action blocking NF-kB signalling. However, BMP role in the airways of stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) patients is poorly studied. The objective of the project is to determine the protein expression of BMPs and their antagonists in stable COPD.

The expression and localization of BMPs and some relevant antagonists will be measured in bronchial biopsies of patients with stable COPD with mild/moderate, severe/very severe airflow limitation, control smokers with normal lung function (CS) and control non-smoking subjects (CNS) and in lung parenchyma of mild/moderate COPD, CS and CNS using immunohistochemistry and transcriptome analysis.

Discipline: MED/10 Respiratory Medicine.

Participants to the project: The research group at Dept. Clinical and Biological Sciences includes Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Associate Professor, Principal Investigator); Dr. Vitina Carriero (Research Fellow); Dr. Francesca Bertolini (Research Fellow); Dr. Elisa Arrigo (PhD student).

Abstract: Oral corticosteroids (OCS) can be used as add-on therapy in severe asthma. A subset of severe asthmatic patients need to use OCS for 3 months/years or more and are considered as affected by OCS-dependent asthma. This phenotype is one of the major challenges to the health care system as OCS use is associated with a risk of serious adverse effects such as osteoporosis, fractures, gastrointestinal problems, hypercholesterolemia, myocardial infarction, diabetes mellitus and metabolic syndrome.

Although the effect of OCS is associated with a reduction of type 2 (T2) biomarkers including IL-5, IL-13, IL-4, the underlying mechanism is still under debate.

The aim of the project is to characterize OCS-dependent severe asthma and understand the molecular mechanisms of OCS efficacy. We will evaluate and compare clinical characteristics and the expression of T2 and non-T2 inflammatory markers in the bronchial mucosa of OCS-dependent asthmatics. To assess T2 and non T2 inflammatory markers we will perform immunohistochemistry in the submucosa of bronchial sections.

Il gruppo di ricerca di Malattie Ostruttive del Polmone si occupa di ricerca clinica e traslazionale sull’asma e la broncopneumopatia ostruttiva (BPCO). La ricerca clinica consiste nella raccolta e analisi di dati clinici (insorgenza dei sintomi, controllo della malattia, esacerbazioni, accessi in PS/ospedale, la qualità della vita, terapia inalatoria/biologica/CS orale) in relazione con le comorbilità, della funzionalità respiratoria (spirometria semplice e pletismografia) e di biomarcatori non invasivi nel sangue periferico e nell’aria esalata (FENO). Questi dati vengono poi messi in relazione con il profilo infiammatorio cellulare delle vie aeree ottenuto dall’analisi dell’espettorato indotto. La ricerca traslazionale si prefigge di studiare i meccanismi molecolari che stanno alla base della fisiopatologia dell’asma, dell’asma grave e della BPCO in relazione ai diversi fenotipi. Ha come obiettivo anche l’identificazione di marcatori diagnostici e prognostici ottenuti in particolare da espettorato, biopsie bronchiali e/o resezioni polmonari che possano essere utilizzati nella medicina di precisione.

Progetti in corso

Settore: MED/10 Malattie dell’apparato respiratorio

Ente finanziatore: CHIESI FARMACEUTICI SPA

Partecipanti al progetto: Il gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche comprende: Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Professore Associato, responsabile scientifico), Dr.ssa Vitina Maria Anna Carriero (Assegnista di ricerca), Dr.ssa Francesca Bertolini (Borsista ospedaliera), Dr.ssa Elisa Arrigo (dottoranda).

Abstract L’asma bronchiale è una malattia complessa ed eterogenea caratterizzata da uno stato infiammatorio cronico ed una ostruzione dei flussi aerei variabile. L’elevata eterogeneità di questa malattia è causa dell’esistenza di numerosi fenotipi clinici, biologici ciascuno di essi determinato da diversi meccanismi molecolari (endotipi).

Questi ultimi sono responsabili di una elevata variabilità nella risposta alla terapia. Attualmente sono noti due gruppi di fenotipi asmatici definiti asma T2 high e asma T2 low. Quest’ultimo può essere caratterizzato da una infiammazione delle vie aeree di tipo neutrofilico (neutrofilia ≥60% nell’espettorato indotto), paucigranulocitico (eosinofilia e neutrofilia <3% e <60%, rispettivamente nell’espettorato indotto) e/o misto (eosinofilia e neutrofilia ≥3% e ≥60%, rispettivamente nell’espettorato indotto). Le suddette caratteristiche non sono sufficienti a spiegare la complessità dei meccanismi alla base dell’asma T2 low portando di conseguenza alla carenza di terapie farmacologiche efficaci.

Con questo progetto si intende descrivere le vie molecolari che sono coinvolte nella patogenesi dell’asma neutrofilica e identificare biomarcatori caratteristici di questo fenotipo e che possano rappresentare dei target terapeutici. A tale scopo verranno effettuate colorazioni immunoistochimiche su biopsie bronchiali di pazienti affetti da asma lieve, moderata e grave per misurare l’espressione di citochine infiammatorie specifiche per il fenotipo neutrofilico.

Settore: MED/10 Malattie dell’apparato respiratorio

Ente finanziatore: SANOFI SPA

Partecipanti al progetto: Il gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche comprende: Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Professore Associato, responsabile scientifico), Dr.ssa Vitina Maria Anna Carriero (Assegnista di ricerca), Dr.ssa Francesca Bertolini (Borsista ospedaliera), Dr.ssa Elisa Arrigo (dottoranda).

Abstract: L’asma può presentarsi associata a diversi tipi di patologie. Tra questi è compresa la rinosinusite cronica (CRS). I pazienti asmatici affetti da CRS sono caratterizzati da una minore risposta alle terapie inalatorie e forme di asma più gravi e poco controllate. Si distinguono due fenotipi di CRS, sulla base della presenza o meno di polipi nasali (rispettivamente CRSwNP e CRSsNP). Il profilo immunologico e infiammatorio della CRSwNP è quello più caratterizzato (prevalente tipo T2), mentre gli endotipi alla base della CRSsNP rimangono ancora poco definiti. Il progetto si prefigge di caratterizzare pazienti asmatici con CRS (sia CRSwNP che CRSsNP) da un punto di vista clinico, funzionale e biopatologico e di identificare biomarcatori specifici per ciascun fenotipo. Saranno eseguite colorazioni immunoistochimiche su biopsie bronchiali e nasali di pazienti asmatici per valutare l’espressione di citochine infiammatorie di tipo 2 e di tipo 3. In seguito queste informazioni saranno correlate con parametri clinici, funzionali e biologici. Verranno inoltre eseguiti esperimenti in vitro su fibroblasti polmonari e cellule epiteliali bronchiali umane per studiare le possibili vie di segnale che saranno emerse dall’analisi immunoistochimica.

Settore: MED/10 Malattie dell’apparato respiratorio.

Partecipanti al progetto: Il gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche comprende: Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Professore Associato, responsabile scientifico), Dr.ssa Vitina Maria Anna Carriero (Assegnista di ricerca), Dr.ssa Francesca Bertolini (Borsista ospedaliera), Dr.ssa Elisa Arrigo (dottoranda). Il team del DSCB per questo progetto collabora con il Dr. Antonino Di Stefano (Dirigente Biologo presso l’IRCSS di Veruno) e il Dr. Gaetano Caramori (Professore Ordinario di Malattie dell’apparato Respiratorio dell’Università di Messina).

Abstract: Le Proteine morfogenetiche delle ossa (BMP) sono proteine della matrice extracellulare appartenenti alla famiglia del TGF-β e coinvolte nella formazione di ossa e cartilagine, maturazione degli organi, biologia vascolare, infiammazione e cancro. L’inibizione di BMP4 stimola la proliferazione dell’epitelio tracheale nei topi mentre il BMP4 esogeno ha una azione inibitrice sulla proliferazione delle cellule epiteliali nasali umane. Inoltre BMP4 è in grado di sopprimere la proliferazione e la differenziazione cellulare in vitro. BMP4 ha anche una azione anti-infiammatoria in quanto in grado di bloccare il segnale di NF-KB. Tuttavia il ruolo delle BMP nelle vie aeree di pazienti affetti da BPCO è stato scarsamente studiato. L’obiettivo del presente progetto è determinare l’espressione proteica delle BMP e dei loro antagonisti in pazienti con BPCO stabile.

L’espressione e la localizzazione delle BMP e di alcuni loro antagonisti saranno misurate in biopsie bronchiali di pazienti con BPCO stabile e limitazione di flussi aerei lieve/moderata e grave/molto grave; fumatori (CS) con una normale funzionalità polmonare e non fumatori (CNS). Saranno inoltre utilizzati campioni di parenchima polmonare di pazienti con BPCO lieve/moderata, CS, CNS sui quali verranno eseguite analisi di immunoistochimica e trascrittomica.

Settore: MED/10 Malattie dell’apparato respiratorio,

Partecipanti al progetto: Il gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche comprende: Prof. Fabio Luigi Massimo Ricciardolo (Professore Associato, responsabile scientifico), Dr.ssa Vitina Maria Anna Carriero (Assegnista di ricerca), Dr.ssa Francesca Bertolini (Borsista ospedaliera), Dr.ssa Elisa Arrigo (dottoranda).

Abstract: I corticosteroidi orali (OCS) possono essere impiegati come terapia di mantenimento aggiuntiva per il trattamento dell’asma grave. Esiste una quota di asmatici gravi che, per mantenere il controllo della malattia, è costretta a ricorrere a tali farmaci per periodi di tempo che si protraggono per almeno oppure oltre i 3 mesi/anno. Tali pazienti sono affetti da asma OCS-dipendente. Quest’ultimo rappresenta una patologia con un notevole impatto sul Sistema Sanitario Nazionale anche a causa degli effetti collaterali associati all’utilizzo degli OCS prevalentemente rappresentati da: osteoporosi, fratture, reflusso gastroesofageo, ipercolesterolemia, infarto del miocardio, diabete mellito, sindromi dismetaboliche. Nonostante si sappia che gli effetti degli OCS siano associati alla riduzione di biomarcatori di tipo 2 (IL-5, IL-13, IL-4) il meccanismo alla base di tale azione non è del tutto chiarito.

Lo scopo di questo progetto consiste nella caratterizzazione dell’asma grave OCS-dipendente e nella comprensione dell’azione terapeutica degli OCS a livello molecolare.

Saranno valutate e comparate le caratteristiche cliniche e l’espressione di marcatori infiammatori T2 e non-T2 della mucosa bronchiale di pazienti con asma OCS-dipendente. Per analizzare l’espressione dei marcatori di infiammazione si ricorrerà a colorazioni immunoistochimiche su sezioni bronchiali.

Prodotti della ricerca

Kim RY, Sunkara KP, Bracke KR, Jarnicki AG, Donovan C, Hsu AC, Ieni A, Beckett EL, Galvão I, Wijnant S, Ricciardolo FL, Di Stefano A, Haw TJ, Liu G, Ferguson AL, Palendira U, Wark PA, Conickx G, Mestdagh P, Brusselle GG, Caramori G, Foster PS, Horvat JC, Hansbro PM. A microRNA-21-mediated SATB1/S100A9/NF-κB axis promotes chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis. Sci Transl Med. 2021 Nov 24;13(621):eaav7223. doi: 10.1126/scitranslmed.aav7223.

Ricciardolo FLM, Sprio AE, Baroso A, Gallo F, Riccardi E, Bertolini F, Carriero V, Arrigo E, Ciprandi G. Characterization of T2-Low and T2-High Asthma Phenotypes in Real-Life. Biomedicines. 2021 Nov 13;9(11):1684. doi: 10.3390/biomedicines9111684.

Bertolini F, Carriero V, Bullone M, Sprio AE, Defilippi I, Sorbello V, Gani F, Di Stefano A, Ricciardolo FLM. Correlation of matrix-related airway remodeling and bradykinin B1 receptor expression with fixed airflow obstruction in severe asthma. Allergy. 2021 Jun;76(6):1886-1890. doi: 10.1111/all.14691

Carriero V, Bertolini F, Sprio AE, Bullone M, Ciprandi G, Ricciardolo FLM. High levels of plasma fibrinogen could predict frequent asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol Pract. Jul-Aug 2020;8(7):2392-2395.e7. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.034.

Bullone M, Carriero V, Bertolini F, Folino A, Mannelli A, Di Stefano A, Gnemmi I, Torchio R, Ricciardolo FLM. Elevated serum IgE, oral corticosteroid dependence and IL-17/22 expression in highly neutrophilic asthma. Eur Respir J. 2019 Nov 7;54(5):1900068. doi: 10.1183/13993003.00068-2019.

Ultimo aggiornamento: 14/02/2022 17:26
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